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Osimertinib在EGFR EGFR突变型肺癌中的表达

发表于 2017-10-26

Osimertinib在EGFR EGFR突变型肺癌中的表达,经治疗EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗或EGFR后转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变型NSCLC的患者获得了经常性批准的奥西他滨(Tagrisso)。推荐剂量的辛西他滨是80毫克,每天一次,直到疾病进展或不可接受的毒性。2017年3月30日,osimertinib(Tagrisso)被授予正规批准用于治疗患有转移性表皮生长因子受体(治疗EGFR)T790M突变的非小细胞肺癌(NSCLC),由美国食品和药物管理局检测(FDA)批准的测试,谁在EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗之后或之后进展。1,2Osimertinib是响应率的基础上给予快速审批在此设置在2015年11月。

支持功效数据

目前的批准是基于在第一线EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进行性进展性疾病的转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC 患者的开放标签III期试验(AURA3)的结果。2,3所有患者均需要通过在中心实验室进行的cobas EGFR突变检测来鉴定EGFR T790M突变阳性NSCLC 。在试验中,419例患者随机分组2:1,每天接受口服奥昔单抗80 mg(n = 279)或铂类双重化疗(n = 140); 化疗由培美曲塞(Alimta)以500mg / m 2加卡铂AUC = 5或顺铂为75mg / m 2组成在每21天周期的第1天,最多6个周期,然后是培美曲塞维持治疗。患有放射学疾病进展的化疗组患者根据研究者和盲法独立中央评估,可以在疾病进展期间接受奥昔单抗。

患者中位年龄为62岁(15%≥75岁),女性64%,亚裔65%,白人32%,绝对吸烟者68%,世界卫生组织(WHO) 1例,54%具有胸外侧内转移,其中34例具有中枢神经系统(CNS)转移(11%,可测量转移),42%具有骨转移。

注意

奥西他滨是EGFR酪氨酸激酶抑制剂,与野生型EGFR相比,其浓度比野生型EGFR低约9倍,不可逆地结合EGFR突变型(T790M,L858R和外显子19缺失)。中位调查者评估的无进展生存期在奥西替尼组为10.1个月,化疗组为4.4个月(风险比[HR] = 0.30,P <0.001)。使用盲法独立中央评估的敏感性分析显示11个月的中位无进展生存期与4.2个月(HR = 0.28,95%置信区间= 0.20-0.38)。研究者评估确定的客观反应率为65%,比例为29%(P <0.0001),中位反应持续时间为11个月vs 4.2个月。在具有可测量的CNS疾病患者中,独立中央评估的反应率为57%,25%,中位反应持续时间未达到(范围= 1.4-12.5个月)至5.7个月(范围= 1.4-5.7个月)。总体生存数据尚未成熟。

怎么运行的

奥西他滨是 EGFR酪氨酸激酶抑制剂,与野生型EGFR相比,其浓度比野生型EGFR低约9倍,不可逆地结合EGFR突变型(T790M,L858R和外显子19缺失)。在口服奥西他滨后,血浆中已经鉴定了两种具有与奥西替尼相似的抑制性特征的药理活性代谢物(AZ7550和AZ5104,以母体化合物水平的约10%循环)。AZ7550显示出与奥西替尼相似的效力,而AZ5104对外显子19缺失和T790M突变体(约8倍)和野生型EGFR显示更强的效力(约15倍)。在体外,奥昔单抗还抑制HER2,HER3,HER4,ACK1和BLK在临床相关浓度下的活性。

在体外和动物模型中,奥昔单抗对具有EGFR突变(T790M / L858R,L858R,T790M /外显子19缺失和外显子19缺失)的NSCLC系列具有抗肿瘤活性,并且在较小程度上表现出具有野生型EGFR扩增的抗肿瘤活性。已经显示奥西他滨在多种动物物种中分布于大脑,口服给药后脑与血浆AUC比约为2; 这些数据与突变型EGFR颅内小鼠转移异种移植模型中的osimertinib治疗的肿瘤消退观察和增加的生存率一致。

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