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肠道细菌可能增强或阻碍抗 PD-1 药物的反应

发表于 2017-09-13

“微生物菌群被认为是寄生于人体内的所有微生物及其基因组的总和。我们研究了健康和疾病谱,尤其是癌症”,休斯敦安德森癌症中心医学博士,德克萨斯大学公共卫生硕士以及本研究的第一作者Vancheswaran Gopalakrishnan说:“研究结果表明,微生物组在肿瘤治疗中具有重要的作用”。

本研究的主要研究者,医学博士,医学硕士和Gopalakrishnan的导师Jennifer A. Wargo增加道:“我们的发现是早期发现,但是如果可以在不同的癌症类型中得到大规模的验证,他们可能会对癌症的预防和治疗产生深远影响”。

研究的目的

人体内的细菌比其他类型的细胞高出10倍以上,光是在肠道中就预计共有大约1000个不同的菌群,100万亿种细菌。研究人员发现,肠道菌群的组成在个体间有很大差异,可能是由于饮食习惯和早期生活中微生物暴露的影响导致。

为了探寻肠道内细菌与肿瘤微环境之间的关系,Wargo博士的团队检测了转移性黑色素瘤患者的基线和治疗后肿瘤样本,这些患者中有些对PD-1免疫疗法有响应,有些没有响应。他们还检测了在治疗前和治疗后采集到的口腔样本(在脸颊内部拭取)和粪便样本,使用16S核糖体RNA(rRNA)测序法根据其独特的遗传签名对不同的细菌加以区分。

我们观察到,拥有不利肠道菌群的患者在给予免疫检查点抑制剂时并不能增强细胞因子的反应,而那些拥有有利肠道菌群的患者则可以在外围很好的诱导促炎症细胞因子。

— Jennifer A. Wargo,医学博士,医学硕士

该研究共纳入了221名患者,研究者共采集了233个口腔细菌样本和115个粪便细菌样本。 大约有一半的患者接受了抗PD-1药品,有些患者也用ipilimumab (易普利姆玛)以及靶向疗法进行了治疗。

免疫疗法

 

研究人员推测,单个细菌的“签名”可能在PD-1的响应者和非响应者之间也有差距,有利的签名可以增强抗肿瘤免疫反应(增加CD8阳性T细胞)和自身免疫反应。“我们认为,这种观点可以引导人们通过调整微生物菌群来增强免疫疗法反应”Gopalakrishnan先生说。

响应者和非响应者的模式

据Gopalakrishnan报告,在对粪便样本的检查中发现粪便细菌与抗PD-1药物的响应之间存在有趣的联系,但口腔内菌种并无此关联。对PD-1抑制响应的患者,其肠道中的微生物多样性更显著(P = 017)且梭菌目瘤胃菌科的细菌浓度更高。而在对PD-1抑制无响应的患者肠道内,拥有大量的拟杆菌目,且微生物菌群的多样性较少。

微生物菌群和抗PD-1响应

 肠道内菌群可能在免疫治疗的反应中发挥作用;

 在患有转移性黑素瘤的患者中,对抗-PD-1药物有反应的患者其肠道内细菌的多样性更显著,且梭菌目瘤胃菌科的细菌数量巨大。

 对PD-1抑制无反应的患者,其肠道内含有大量的拟杆菌目,且微生物菌群的多样性较少。

免疫学分析表明对PD-1抑制的反应与基线处高浓度的肿瘤免疫滤出液有关,包括一些T细胞标记物(CD3, CD8, 和PD-1)。尤其,肿瘤中高浓度的CD8阳性细胞与肠道中丰富的Faecalibacteria菌种关系密切,这种菌种属于瘤胃菌科。

研究者为“最好”和“最差”反应患者的肿瘤样本做了全基因组鸟枪法测序,测序表明这些患者所激活的代谢途径不同。原始数据显示,反应者的肠道细菌倾向于“打开”对生物合成平衡起关键作用的代谢途径,而无反应者的该倾向性下降明显。Wargo博士说,她 “预感”:“不利的肠道微生物会从本质上制造慢性炎症和免疫抑制表型,而这些均代表了弱的抗肿瘤免疫反应。”

继续研究

研究人员指出,这些研究结果可能会对用免疫检查点抑制剂药物治疗几乎所有类型的癌症产生影响。研究结果还表明,调整或修改的微生物菌群的干预措施可能在癌症治疗的策略中发挥重要作用。

“同时,我们需要共同努力研究以便更好地了解微生物菌群对免疫反应的影响,同时深入思考我们可以如何调整肠道菌群以使更多的患者从免疫治疗中受益” Wargo博士说。尽管现在已经拥有了可靠数据,但Gopalakrishnan先生补充道“仍然有大量的工作要做。”

这些研究者做了一项尝试,他们将患者的粪便微生物菌群移植到无菌的小鼠体内,这个方法可以帮助明确肠道微生物影响全身免疫和抗肿瘤免疫的机制。研究者同样设计了临床试验来测试是否肠道微生物菌群例如微生态制剂或抗生素的改变可以增强免疫检查点调节剂的疗效。

免疫疗法

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