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患者年龄对结直肠肿瘤分子变异的影响

发表于 2017-09-11

关键点

  • 年轻患者中突变较频繁的基因包括:HER2、NF1以及DNA错配修复基因MSH6、MSH2和POLE。
  • 高肿瘤突变负荷在8.2%的年轻患者中可见,而仅发生于2.6%的老年患者中,两个患者群体相差三倍之多。
  • DNA错配修复突变或可解释年轻患者的高肿瘤突变负荷。

乔治敦大学伦巴第综合癌症中心的研究者们表示,结肠癌年轻患者的许多突变似乎为老年患者肿瘤突变的三倍之多,而这可能导致更有效的治疗决策。在一项近期研究中,他们发现对DNA修复有着重要影响的肿瘤突变负荷和基因突变在年轻患者中更为明显。他们的研究发现由Weinberg等人在2017美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上进行了介绍(摘要3592)。

他们是在新结直肠癌在45岁及以上患者中发病率升高的时候进行分析的。

医学博士Mohamed E. Salem是乔治敦大学伦巴第综合癌症中心的助理教授,也是该研究的高级研究员,他表示,将肿瘤的高突变水平视为一种积极作用可能是反直觉的,但它可能对弄清楚什么疗法可能最有效是十分重要的。更重要的是,注意到免疫疗法是通过踩住免疫系统的刹车反应而奏效的;一个癌细胞的突变越多,它就似乎对搜寻异己细胞的免疫细胞的异源性更加明显。

研究内容

在该研究中的一部分,研究者们对被称为错配修复的一种生物机制进行了观察。错配修复发生于DNA链复制但错误的碱基插入正被复制的DNA链中的情况下。若指导错配修复的基因产生变异,那么可能会出现更多的肿瘤。

在该研究中的另一部分,研究者们对导致DNA突变的肿瘤突变负荷进行了观察。将这两个因素连在一起是他们研究发现的精华,因为更多的错配修复基因突可能导致在该研究中年轻患者比老年患者更多见的高肿瘤突变负荷。

研究者们将发现于距直肠最近的结肠中的远端肿瘤的生物学参数调零;远端肿瘤也包括那些发现于直肠中的肿瘤。远端肿瘤在年轻患者中的发病率逐渐升高,且明显比发生于结肠最上端的近端肿瘤的生存几率更高。

研究者们对229名中位年龄为40岁的结直肠癌患者的晚期远端肿瘤进行了观察。并与503名中位年龄为71岁的患者的远端肿瘤进行了对比。发现多数结直肠癌发生于60岁以后。

主要发现

研究者们使用先进的基因测序技术,测定了每个组织样本的肿瘤突变负荷,并列出哪些基因在那些样本中发生突变的频率最高。尽管研究者们发现了很广范围的突变的基因,且其中许多基因对不同类型的癌症有着重要的作用,但年轻患者与老年患者致癌基因的突变率之间并无显著的统计学上的差异。

然而,少数基因在年轻患者中突变更加频繁,包括HER2、NF1以及DNA错配修复基因MSH6、MSH2和POLE。研究者们表示DNA错配修复突变或可解释年轻患者的高肿瘤突变负荷。值得注意的是,高肿瘤突变负荷在8.2%的年轻患者中可见,而仅发生于2.6%的老年患者中,两个患者群体相差三倍之多。

来自乔治敦大学伦巴第综合癌症中心的血液学/肿瘤学首席研究员、医学博士Benjamin Weinberg为该研究的主要研究者,他说:“结直肠癌在年轻患者中发病率不断升高原因的一个主流理论与生活方式因素有关,包括饮食和运动。也有越来越多的证据表明结肠部位的细菌局部炎症可驱动癌症生长。现在我们可以将肿瘤突变负荷加入因素列表中并开始探索肿瘤突变负荷与这些生活方式因素之间是否有联系。”

买keytruda

 

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