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Atezolizumab:经治非小细胞肺癌患者的另一种选择

发表于 2017-08-17

近日由Rittmeyer及其同事于《ASCO Post》上报道的OAK研究,是首例利用人源化抗体(atezolizumab,Tecentriq)针对经治非小细胞肺癌(NSCLC)患者的程序性死亡配体1(PD-L1),相比多西他赛治疗的患者显示总体生存期延长的一项研究1。此项研究致使美国食品药品监督管理局(FDA)在2016年10月批准了atezolizumab用于治疗转移性NSCLC患者使用铂类药物化疗期间或之后出现的疾病进展。这是对已批准的两种针对程序性死亡蛋白1(PD-1)的免疫检查点药物:nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)的补充。

在此篇文章中,我想针对靶向PD-L1与PD-1,试验设计和结果,以及在不同研究中使用的潜在预测生物标志物的差异加以评述。此外,我还计划将两种不同治疗方法之间的风险比集中比较,以便对比研究差异。

atezolizumab

靶向PD-L1与PD-1

肿瘤细胞和肿瘤浸润细胞可产生PD-L1(与PD-1或B7-1相互作用的蛋白质)作用于T细胞上的程序性死亡受体,且PD-L1可以抑制T细胞,否则其将攻击肿瘤细胞。针对PD-L1或PD-1抗体的施用可以中断T细胞抑制,并允许T细胞攻击肿瘤细胞。

针对PD-L1和PD-1的药物已被FDA批准用于治疗黑素瘤、肾癌、NSCLC和膀胱癌患者。研究人员已提出假设,使用atezolizumab直接靶向PD-L1可能使PD-L2和PD-1相互作用趋于完整,导致对比直接靶向PD-1(nivolumab和pembrolizumab)药物产生较差的自身免疫性。

试验设计及结果

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在先前使用atezolizumab、nivolumab和pembrolizumab治疗NSCLC患者的试验中存在着显著差异。OAK试验报道了在无预测生物标志物选择的850例经治鳞状和非鳞NSCLC(1-2种疗法)患者中,atezolizumab对比多西他赛的有效性。总体生存风险比为0.73(atezolizumab与多西他赛中位生存期为13.8个月 vs 9.6个月)。对于鳞状和非鳞NSCLC患者,风险比与0.73近似。使用多西他赛或atezolizumab治疗的非鳞NSCLC患者的生存期比鳞状NSCLC患者更长1,此结果同样见于nivolumab和pembrolizumab的试验。

与OAK研究类似,还有两项不同的随机试验比较了对于经治鳞状和非鳞NSCLC患者使用nivolumab和多西他赛治疗的生存期2,3,且又一次的没有预测生物标志物选择。在582例经治非鳞NSCLC患者中,nivolumab与多西他赛的风险比为0.73,这与OAK研究中观察到的相似,其中74%的患者为非鳞NSCLC2。在272例经治鳞状NSCLC患者中风险比为0.59,数字更有利,但95%置信区间重叠。3

吸烟与检查点抑制的改善结果相关联,但OAK研究中未提供组织学吸烟史,从而无法比较两项研究nivolumab组之间不同吸烟率的潜在影响。

pembrolizumab的KEYNOTE-010研究包括鳞状和非鳞NSCLC患者,该试验的入选标准与OAK研究和两项nivolumab研究不同。KEYNOTE-010研究要求患者至少有1%的肿瘤细胞用PD-L1抗体染色,从而排除了约34%的染色少于1%的患者。本研究的另外一个区别是,它每3周施用两种不同剂量的pembrolizumab:2 mg / kg和10mg / kg。

其风险比与OAK和nivolumab研究结果非常相似。Pembrolizumab2mg / kg(n = 344)的风险比为0.71,10mg / kg(n = 346)为0.61。鳞状比非鳞NSCLC患者风险比更有利(0.74vs0.63,汇总的pembrolizumab组与多西他赛组)1,4。我从四个不同的试验中得出的结论是,通过其在这些人群中的治疗功效来区分不同的检查点抑制剂是非常困难的。

潜在的预测生物标志物和毒性

三项试验建议评估肿瘤中的PD-L1(nivolumab和pembrolizumab)或肿瘤加肿瘤浸润细胞中的PD-L1(atezolizumab)。使用了三种不同的抗体:用于atezolizumab研究的SP142 PD-L1免疫组化(IHC);用于nivolumab的PD-L1抗体-自动化IHC(克隆28-8)和用于pembrolizumab的22C3抗人抗体。所有三个检查点抑制剂均显示高PD-L1染色和更好应答之间的关联,但程度不同。三种药物中,只有pembrolizumab需要至少1%的肿瘤细胞染色PD-L1以入组临床试验。

OAK研究的主要发现之一是肿瘤细胞PD-L1染色阴性但肿瘤浸润细胞染色阳性的患者,在总体患者中,atezolizumab对比多西他赛生存期近似(风险比= 0.73)。尽管对于经治NSCLC患者来说,评估PD-L1染色似乎并不关键,但PD-L1蛋白表达检测对于先前未经治疗的晚期NSCLC患者已经变得尤为重要。进一步的研究表明,使用pembrolizumab治疗先前未经治疗的PD-L1高表达患者(> 50%的肿瘤细胞染色阳性;约20%-30%的NSCLC患者)对比铂类化疗的患者生存期较长(风险比= 0.60)。5,6因此,目前正采用PD-L1染色进行NSCLC的初步鉴定,以确定患者需利用初始免疫检查点抑制剂或是化疗来进行治疗。

比较这些不同研究之间的毒性非常困难,使用atezolizumab、nivolumab和pembrolizumab发生3-4级治疗相关不良事件的发生率较低(约7%-16%)。我们还须等待多个研究中不同药物的进一步汇总分析才能做出准确的比较。

最后的想法

现在可以使用三种不同的免疫检查点抑制剂用于经治NSCLC:atezolizumab、nivolumab和pembrolizumab。目前为止,根据这些大型III期临床试验的结果,在比较研究的限度内难以鉴定这三种药物中哪种药物具有最好的疗效。不同的公司将有助于提供各项研究中的毒性信息,以帮助比较这些药物的副作用,从而评估是否应根据其毒性特征来支持其作为检查点抑制剂首选。

Johnson 博士是丹纳法伯癌症研究所首席临床研究主任、波士顿布里格姆妇女医院教授、哈佛医学院医学教授。

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