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非小细胞肺癌患者使用阿特朱单抗Atezolizumab和多西他赛docetaxel 的随机化研究

发表于 2017-05-04

研究背景:癌症治疗中免疫疗法的发展标誌着非小细胞肺癌治疗的一个关键突破, 阿特朱单抗 (Atezolizumab)能抑制程序性死亡配体(PD-L1) 的信息传递及恢复抗癌细胞T细胞的活性.第二期的临床研究POPULAR显示Atezo在曾接受治疗的非小细胞肺癌患者中,比起多西他赛Docetaxel(doc)能显着延长整体存活期. 整体存活期的延长会随着癌细胞(TC)和渗透肿瘤的免疫细胞(IC)上PD-L1的表达水平而增加。我们将发表OAK(全球首个第叁期非小细胞肺癌患者中抗PD-L1抗体的临床研究)中关于Atezo功效,安全性和预设预测治疗效果的生物标记(biomarker)方面的数据。

研究方法:OAK是全球性多研究中心非盲的随机化研究,旨在评估未经生物标记分类的非小细胞肺癌患者中,铂类药化疗(Platinum containing chemotherapy)失败后用Atezo对比doc 的功效的分别。病人根据PD-L1的数量,以往接受的化疗方案(1 vs 2)和组织学结果(非鳞状和鳞状)以1:1比例被随机分配接受Atezo (每3星期静脉注射1200 毫克)和docetaxel (每3星期静脉注射每平方米体表面积75 毫克)。研究对象的主要合资格準则包括患有可量度的肿瘤,美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)设定的日常体能状态(performance status)为0或1 ,和已接受起码1种铂类化疗药。PD-L1的表达水平是使用了VENTANA SP142 免疫组织化学检验的。病人被评为TC0, 1, 2 或3和IC 0, 1, 2 或3。此研究的主要研究对象为1225 个随机分派病人中的首850个。研究的主要终点 - 存活期-会在意图治疗(ITT, intention to treat),TC为1/2/3 或IC 1/2/3 的接受不同治疗的病人中用分层log-rank 测试作比较。Kaplan-Meier 方法将被用作构建存活曲线图和估计整体存活期(overall survival)的中位数。相对风险 (Relative risk )将使用分层迴归分析(stratified Cox regression)的比例风险模型(proportional hazard model)来估计。次要终点包括无恶化存活期(PFS - progression-free survival), 整体有效率(ORR - Overall response rate), 有效持续时间(DOR - Duration of response) 和安全性。基于固体肿瘤反应评估标準(RECIST )v1评估的整体有效率和它的百分之九十五置信区间将用Clopper-Pearson 方法计算。

预期效果:研究结果显示,Atezo 组别病人的存活率比Doc 组别病人的存活率高出4.2个月﹝13.8个月VS 9.6 个月)。

晚期非小细胞肺癌患者中FoundationONE (FM1)靶向基因测序检测到的肿瘤突变负荷和阿特朱单抗(Atezolizumab) 的功效增加有着连带关係

背景: 非小细胞肺癌患者中,Atezo (抑制程序性死亡配体anti-PDL1 药)的功效和癌细胞及渗透肿瘤的免疫细胞(tumor-infiltrating immune cell)上PD-L1的表达水平有着相互关係。我们进一步检视了非小细胞肺癌患者中肿瘤突变负荷(ML)和Atezo功效的关係。

研究方法:我们从叁项第二期应用Atezo的研究中共454名接受过二线或以上治疗的非小细胞肺癌患者中,收集治疗前的肿瘤样本。该叁项研究分别是POPULAR (比较阿特朱单抗和多西他赛docetaxel的研究),BIRCH及FIR(PD-L1选定病人的单臂研究。 肿瘤样本以包含了315种与癌症有关基因的FM1面板(Panel)进行靶向基因测序。肿瘤突变负荷在每个样本中都被量化,再根据百份位75(高),50(中)和25(低)叁个组别来评估功效。渗透肿瘤的淋巴细胞用了苏木素-伊红染色(H&E Stain)来检验。 Teff基因的表达水平则用了iChip来检验。Atezo的功效评定采用了以下研究的截止数据日期:POPULAR, 2015 年5月8号; BIRCH, 2015年5月28号; FIR, 2015年1月 7 号。

结果:所有样本当中,突变负荷的中位数为每MB 9.9 (範围为0 - 444.1,百份位25 至75为6.3 - 16.6)。不论POPULAR研究中没有PD-L1选定的病人, 或是BIRCH, FIR研究中的PD-L1选定的病人, 整体存活期(overall survival),无恶化存活期(PFS - progression-free survival), 整体有效率(ORR - Overall response rate)在突变负荷增加的病人中均有改善。突变负荷似乎能够用来预测Atezo的功效, 不论PD-L1的状态为何。在POPULAR研究使用doc 的病人当中, doc的功效与突变负荷并无关係。突变负荷和癌细胞及免疫细胞上PD-L1表达水平,渗透肿瘤的淋巴细胞和Teff基因水平将被发表。

总结:在接受了二线或以上治疗的非小细胞肺癌患者中, 我们首次显示了FM1靶向基因测序检测到的肿瘤突变负荷増加,和以Atezo治疗后的改善有着直接关係。突变负荷和Atezo功效之间的关係不论在没有PD-L1选定的病人还是PD-L1选定的病人中均被察觉到。 在接受doc治疗的病人中,突变负荷看来并不影响预后。 所以,在接受了二线或以上治疗的非小细胞肺癌患者中, 除了PD-L1的状态外, 以FM1靶向基因测序评定的突变负荷可能是另一可独立预测对atezo有正面反应的指标。

第1a期阿特朱单抗(Atezolizumab (Atezo))医治广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC) 研究的临床活性,安全性和预测性生物标记的结果

背景:多数患有广泛期小细胞肺癌的病人都会接受铂类化疗药混合依托泊苷(Etoposide),但其存活期中位数仍少于一年,所以需要新的治疗选择。在此我们评估广泛期小细胞肺癌病人使用免疫疗法Atezo (抑制程序性死亡配体antiPD-L1)作为单一治疗的安全性和临床功效。

研究方法:作为1a 期研究(NCT01375842)的一部份,广泛期小细胞肺癌病人每叁星期接受Atezo静脉注射,剂量为每公斤体重15毫克,或1200 毫克。基于研究方案上的改动,首5位病人皆为PD-L1选定,而之后的12位病人均不是PD-L1选定的。初步治疗维持至最长一年,而病情再恶化时,可再用此药治疗,直至疗效消失。固体肿瘤反应评估标準(RECIST) v1.1 和独立审查委员会评审(irRC)被用作评估。研究采用了VENTANA SP142 IHC检验方法来集中评估PD-L1的表达水平。Teffector (Teff) 基因标记,(CD 8A, GZMA, GZMB, EOMES, CXCL9, CXCL10, TBX21) and PD-L1信使核糖核酸皆被测量(iChip)。

结果:截至2015 年12月5日,17位被随访最少6.7 个月的病人对Atezo的安全性和功效都能被评估。当中百份之65为男性,百份之88在美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)设定的日常体能状态(performance status)为1,年龄中位数为63岁(範围为44-80岁)。所有病人都曾接受大量治疗(多于65% 曾接受至少3种治疗)。百份之65 的病人曾有各级别(第1至5级)治疗相关的不良反应,最常见为疲劳(百份之24)。3位病人当中,总共出现了7宗第3至4级的不良反应,包括1宗最终导致治疗中止的第3级肺炎,而1宗第5级的肝衰竭的塬因则仍在调查当中。固体肿瘤反应评估标準证实了整体有效率(ORR - Overall response rate)为百份之6(在1位病人中部份有效,持续7个月, 经独立审查委员会独立审查)。独立审查委员会亦证实整体有效率为24%. 17位病人当中有4位接受Atezo治疗不少于6个月,4位当中有2位不少于12个月。1位被独立审查委员会评为有部份有效的病人在一年后根据研究方案停止Atezo,其部份有效之反应亦维持了额外一年,直至病情再恶化。在再次接受治疗后,该位病人再次受益于Atezo并直至数据截止,亦即第一次使用Atezo 后2.6年时,仍在使用此药。固体肿瘤反应评估标準评定无恶化存活期(PFS - progression-free survival)的中位数为1.5 月(95%置信区间:1.2, 2.7),及整体存活期(overall survival)的中位数为5.9 月(95%置信区间:4.3, 20.1)。PD-L1整体的表达属低水平,与已公佈的数据一致。亦有统计学趋势显示Teff基因标记和PD-L1信使核糖核酸带来更大临床获益。

总结:这些广泛期小细胞肺癌的初步研究结果显示出Atezo的安全性可接受,并且没有新的安全警号。在一部份病人身上,Atezo达致持久临床益处. 作为单一治疗, 表现令人鼓舞。更多Atezo在广泛期小细胞肺癌里的研究将相继推出。

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pd-1抗体http://www.waikong.hk/news-dt/5704.html

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