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通过计算机模拟解释奥西替尼(Osimertinib)对肺癌的耐药性

发表于 2019-06-11

来自意大利布里斯托尔大学和帕尔马大学的科学家们已经使用分子模拟来了解对奥西替尼Osimertinib的抗药性一种用于治疗肺癌类型的抗癌药物。

奥西替尼

奥西替尼(Osimertinib与蛋白质,表皮生长因子受体(EGFR)紧密结合,后者在许多肿瘤中过表达。EGFR参与指示细胞增殖的途径,因此是药物的靶标。阻断EGFR(抑制它)的作用可以将其关闭,因此是治疗该疾病的好方法。奥西替尼(Osimertinib是一种有效的抗癌药物,以这种方式起作用。在癌细胞具有特定(T790M)突变形式的EGFR的情况下,它用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)

它是一种所谓的第三代”EGFR抑制剂,于2017年被批准为癌症治疗药物 .奥西替尼(Osimertinib是一种共价抑制剂:因此,它通过与EGFR形成化学键而与EGFR不可逆地结合。虽然患者通常对奥西替尼(Osimertinib反应良好,但大多数患者在治疗后一年内获得耐药性,因此药物停止工作。

由于EGFR蛋白质发生突变,因此产生耐药性,因此药物结合不那么紧密。

最近在帕尔马大学医院的肿瘤内科部门的诊所中发现了一种名为L718Q的突变。

在这种抗药性突变体中,改变了单个氨基酸。与其他抗药性突变体不同,目前尚不清楚这种变化如何阻止药物有效结合,这些信息在开发新药以克服抗药性方面具有潜在的关键作用。

现在,药物和计算化学家与临床肿瘤学家之间的合作已经确切地揭示了蛋白质靶标的微妙变化如何导致耐药性。

意大利布里斯托尔大学和帕尔马大学的科学家利用一系列先进的分子模拟技术,证明突变蛋白的结构发生了变化,从而阻止药物反应并与之结合。

布里斯托大学化学教授Adrian Mulholland说:这项工作展示了分子模拟如何揭示耐药机制,这种机制可能是微妙的,也是非显而易见的。

特别是,我们在这里使用了组合量子力学/分子力学(QM / MM)方法,这使我们能够研究蛋白质中的化学反应。这对于研究与其生物学靶标发生反应的共价抑制剂至关重要,并且是制药行业日益关注的焦点。




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