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达拉非尼dabrafenib|转移性黑色素癌治疗现况与未来的展望

发表于 2019-06-03


黑色素癌在台湾是一个罕见的疾病,发生率为十万分之零点八。然而,黑色素癌容易藉由淋巴系统或血液转移及扩散,一旦转移到远处的淋巴结或是其他器官而无法以手术切除治癒,就称之为转移性黑色素癌。


传统的转移性黑色素癌治疗是以化学治疗为主,化学治疗虽能控制肿瘤的生长甚至使肿瘤缩小,但对于患者整体存活的帮助仍然有限,平均存活时间大约只有6~7个月。因此,免疫治疗在90年代初开始萌芽。此阶段的免疫治疗是以细胞激素为主。简单来说,就好像是帮助我们的免疫系统踩油门,让他们能进一步去攻击黑色素癌细胞。其中,高剂量介白素2号是效果最显著的。于临床试验中,虽然让肿瘤缩小的比例没有比传统的化学治疗好,但接受高剂量介白素治疗的患者有大约5~10%的病患存活超过5年,长期存活率是传统的化学治疗所无法达到的。虽然高剂量介白素的效果不错,但它的毒性及副作用也相当的大!使用高剂量介白素2号的患者会有严重的发烧、畏寒、心搏过速、低血压等症状,患者经常难以承受,以致于治疗的过程都需要在加护病房中度过。高剂量介白素的使用也因为这个原因受限于年轻及身体状况较好的患者。其他治疗方式则是使用低剂量的介白素或干扰素。在一些文献中,低剂量的介白素也有达到约10%的长期存活率,虽然患者仍有一定程度的不适,但可以在门诊而不用在加护病房进行治疗。

为了能有效的提升治疗效果,开始有人尝试合併低剂量的免疫治疗及化学治疗,或称之为生物化学治疗。生物化学治疗能保有免疫治疗让一部分患者长期存活的特性,亦能够使化学治疗反应率提高,副作用虽然会比单一使用化学治疗或免疫治疗来的大一些,但大部分的病人都还可以承受。然而,生物化学治疗整体存活率仍然无法超过单一的免疫治疗或是化学治疗。因此,在这段时间内,转移性黑色素癌的治疗并没有一个真正的标准,临床医师通常会根据患者的病况选取一个相对适合的治疗。

经过多年的等待,转移性黑色癌治疗的下一个重大突破已经是2010年之后的事了。接下来新的治疗开始快速的发展,整个治疗的标准也有了非常剧烈的变化。2010年后发展的新治疗主要分成两个部分,一个是标靶治疗,另一个则是新型的免疫治疗。

我们先来看黑色素癌的标靶治疗。在一个正常细胞的生长过程中,身体跟细胞本身会有的很多的讯息传递因子负责告诉细胞什麽时候要生长、分化,甚至死亡。这些讯息传递因子,是细胞核中的基因经过一连串的转化而产生的蛋白质产物。细胞在成长的过程中,基因会产生突变让这些讯息传递失调。如果不同的基因突变累积,造成细胞的生长、分化完全不受控制,最后就会成为所谓的癌细胞。其中,某些癌细胞的生长,会特别依赖某些少数突变后的传递因子带来的生长讯息传递。如果我们能找到这些突变的基因,再把他们的产物当作靶子攻击。让肿瘤细胞无法接受到这些讯息,肿瘤细胞就无法生长。这种治疗概念就是所谓的标靶治疗。

在黑色素癌细胞中,讯息传递因子BRAF基因的活化对肿瘤的生长非常重要,而其中最常见基因的突变是在V600这个位置上。针对这个突变的药物治疗目前已有日沛乐/Zelboraf (学名:Vemurafenib)以及Tafinlar (学名:达拉非尼Dabrafenib)分别于2011年及2013年在美国上市,而日沛乐也于2014年在台湾上市。标靶治疗相较于免疫治疗,有较高的反应率能让肿瘤快速的缩小。在BRAF基因突变阳性的病患身上,反应率能到大约50~60%。但是标靶治疗的反应率虽高,却不像免疫治疗能带来长期的存活。而除了针对BRAF基因突变的药物之外,抑制BRAF下游传递因子MEK的药物Mekinist (学名:Trametinib)也同样被证明对于BRAF基因突变的病患有效,该药已于2013年在美国上市。另外,目前发现同时使用抑制BRAF及MEK的药物,除了能让反应率上升到大约70%,同时也能让病患的存活时间比起单独使用BRAF抑制剂更加延长。除了最常见的BRAF 基因突变之外,一些较为少见的基因突变也可以作为治疗的标靶,对于c-KIT基因突变阳性的黑色素癌,一些研究显示基利克/Glivec (学名:Imatinib)具有治疗效果。对于NRAS突变的黑色素癌,也有新的药物MEK162正在进行临床的研究。

我们再来谈谈新的免疫疗法。之前提过,旧的免疫疗法好像帮免疫系统踩油门,增强免疫系统来对抗肿瘤。新的免疫疗法的概念则完全相反。癌细胞为了能躲避身体免疫系统的追杀,会用各种不同的方法去干扰身体的免疫系统。其中一种方式就是藉由活化免疫系统的控制因子,进而让免疫系统无法攻击癌细胞。新的免疫疗法就是去抑制这些控制因子,减少癌细胞对免疫系统的影响,免疫系统就能恢复原本的功能。相对于传统免疫治疗的是踩油门,新的免疫治疗则是把煞车鬆开。

目前已经被应用在临床治疗转移性黑色素癌的控制因子有两个:CTLA-4与 PD-1。抑制CTLA-4的抗体益伏/Yervoy (学名:ipilimumab)较早被发现,在临床试验中虽然对肿瘤的反应率只有10%左右,但是长期存活率提升到大约20%,因为以上临床研究的成功,益伏已在2011年于美国上市。而针对PD-1的治疗也一样在临床试验中取得成功,除了肿瘤反应率达到30~40%之外,它同时也保有免疫治疗能帮助病患得到长期存活的特色。不同于传统的免疫治疗,它们的副作用的发生率比较低,患者的耐受性也比较好。然而,免疫相关的严重副作用还是会发生甚至致命。这些副作用一旦发生,就须要由受到免疫治疗相关训练的医师处理,才能将伤害减到最低。目前已经上市的PD-1的药物有两个:Keytruda (学名:Pembrolizumab)及Opdivo (学名:Nivolumab)在2014年分别于美国及日本上市。现在Yervoy已经被美国核可在转移性黑色素癌的第一线及第二线治疗,Keytruda及Opdivo则是使用在Yervoy治疗过后病情仍然恶化的转移性黑色素癌患者。

因为免疫治疗的巨大成功,CTLA-4 的发现者詹姆斯艾利森(James P. Allison)与PD-1的发现者本庶佑(Tasuku Honjo)获得了第一届唐奖生技奖的肯定。同时,免疫治疗也因为CTLA-4与PD-1的成功,以及CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)等其他癌症免疫疗法的发现而被科学(Science)期刊选为2013年度最重要的科学突破。然而,免疫治疗的巨大成功只是一个开端。目前也有一些研究的初步报告可以看到併用PD-1跟CTLA-4的治疗会有很好的疗效。除了现有的两个控制因子,针对新的控制因子开发治疗药物的研究也不少。在黑色素癌的治疗当中,免疫治疗的发展方兴未艾。我们仍然期待之后的免疫治疗能够有更大的突破。

总结来说,2010年以后,黑色素癌的治疗有了很大的改变。标靶治疗及新的免疫疗法都胜过传统的治疗。但是这两者彼此之间使用的先后顺序则尚未有定论,国外多数专家建议免疫治疗因为有较佳的长期存活机会,所以可以优先选择。而对于脑部转移、病情快速恶化的患者则优先选择标把药物以期快速控制肿瘤恶化。临床医师会根据肿瘤的大小,转移的部位,症状严重度,病人的身体状况与年纪作综合的分析,以及健保给付原则来再选取适合的治疗。只有在无法使用到这些新治疗的病患,才会考虑到传统的生物化学治疗。

虽然目前在转移性黑色癌的治疗上有很多突破性的发展,但是在台湾,新药物的使用仍然有很大的限制。第一个原因,是因为台湾最常见黑色素癌为肢端型黑色素癌,与西方国家并不相同。在西方,有超过50%的黑色素癌病患BRAF基因V600突变为阳性。但是,在台湾却只有不到20%的黑色素癌病患有这样的基因突变。因此,大部分的病患无法受益于标靶药物的治疗。免疫治疗虽然不受限于特殊的基因突变与否,但其昂贵的药费却是一般民众无法负担的。最后,受限于健保尚未给付,患者只能靠进入临床试验取得免费药品。因为以上的原因,目前台湾大部分转移性黑色素癌的治疗还是以传统的生物化学治疗为主。希望这些新的药物能克服目前使用上的限制,在临床上能广泛使用,进而带给病人最大的福利。

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