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XALKORI®(克唑替尼)在两项新适应症中获得FDA突破性治疗指定

发表于 2019-05-30

XALKORI是第一个接受突破性指定的酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗先前治疗的转移性非小细胞肺癌患者MET外显子14改变其他突破疗法指定用于治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤患者这是ALK阳性的

辉瑞公司宣布,美国食品和药物管理局(FDA)授予XALKORI®(克唑替尼)突破疗法称号用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者MET外显子14基于铂的化学疗法或之后疾病进展的改变。FDA还授予XALKORI突破疗法称号,用于治疗复发性或难治性全身性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL),即间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性患者。

MET是跨膜酪氨酸受体激酶,其在几种类型的细胞中表达。在NSCLC患者中,MET外显子14的改变发生在大约3%的NSCLC肿瘤中。1间变性大细胞淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,分为ALK阳性或ALK阴性疾病。2,3尽管有化疗活动,但许多ALCL患者复发或需要替代治疗方法。4

“生物标志物驱动的疗法已经改变了我们治疗癌症的方式,有助于确保患者获得适合他们疾病的药物,”辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官,医学博士Mace Rothenberg说。“XALKORI的这些突破性治疗指定体现了我们对精准医学开发的承诺,并提供了有可能改变癌症携带这些基因组改变的患者生命的药物。”

XALKORI目前在美国被批准用于治疗转移性NSCLC患者,其转移性NSCLC的肿瘤为ALK阳性或ROS1阳性,如FDA批准的试验所检测。XALKORI成为ALK阳性转移性NSCLC的一线护理标准,首次获得批准,已被证实是全球ALK阳性和ROS1阳性NSCLC患者的改变实践的治疗方法。它是FDA批准的唯一一种适用于ALK阳性和ROS1阳性转移性NSCLC的治疗方法。如果在具有MET外显子14改变的转移性NSCLC患者中批准,XALKORI将是在NSCLC中三种单独的生物标志物驱动适应症中证实有效的唯一TKI。

具有MET外显子14改变的转移性NSCLC患者的突破疗法名称得到了来自Phase 1 PROFILE 1001研究的扩增队列的结果的支持,其中XALKORI显示出抗肿瘤活性。五

ALL阳性的复发或难治性全身性ALCL患者的名称由研究ADVL0912(NCT00939770)和研究A8081013(NCT01121588)的结果支持。研究ADVL0912是由儿童肿瘤学小组进行的1/2期研究,评估安全和可耐受的最大剂量,并评估复发或难治性实体瘤和ALCL儿科患者的初步临床活动。研究A8081013对患有晚期恶性肿瘤的儿科和成人患者进行了XALKORI评估,这些患者已知除了NSCLC以外的ALK阳性,包括复发/难治性ALCL患者。这两项研究显示,接受XALKORI治疗的儿科和成人患者具有极强的抗肿瘤活性。6,7

FDA的突破性治疗指定旨在加快药物的开发和审查,如果它旨在治疗严重或危及生命的疾病,并且初步临床证据表明该药物可能比现有疗法显示出实质性的改善。突破性治疗的名称不同于FDA加快药物开发和审查的其他机制。8

关于非小细胞肺癌的MET改变

肺癌是全球癌症死亡的主要原因。9 NSCLC约占肺癌病例的85%,仍然难以治疗,特别是在转移性环境中。10大约75%的NSCLC患者被诊断为晚期转移性或晚期疾病,其中五年生存率仅为5%。11,12

MET是跨膜酪氨酸受体激酶,其在几种类型的细胞中表达。在NSCLC患者中,MET外显子14的改变发生在大约3%的NSCLC肿瘤中。1

关于间变性大细胞淋巴瘤

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(NHL),但是更常见的T细胞淋巴瘤亚型之一。ALCL包含约2%的所有NHL和约20%的所有T细胞淋巴瘤。2,3系统性ALCL患者分为两组,ALK阳性或ALK阴性。这两种淋巴瘤都被视为具有侵袭性(快速生长)的淋巴瘤,但许多患者仍然复发或需要其他治疗方法。ALK阳性ALCL通常影响儿童和年轻人。

关于XALKORI®(克唑替尼)

XALKORI是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKI),用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其肿瘤为间变性淋巴瘤激酶(ALK)或ROS1阳性,如FDA批准的检测所检测。XALKORI已获得澳大利亚,加拿大,中国,日本,韩国和欧盟等90多个国家的ALK阳性NSCLC患者的批准。XALKORI还被批准用于60多个国家的ROS1阳性NSCLC。

XALKORI®重要安全信息

肝毒性:在临床试验中,使用XALKORI治疗的患者中有0.1%发生药物诱导的肝毒性和致命结果(n = 1719)。转氨酶升高通常发生在头2个月内。监测肝功能检查,包括ALT,AST和总胆红素,治疗前2个月每2周一次,然后每月一次,并根据临床指示,更频繁地重复检测肝转氨酶,碱性磷酸酶或总量患有转氨酶升高的患者的胆红素。永久停止ALT / AST升高> ULN的3倍,同时总胆红素升高> ULN的1.5倍(没有胆汁淤积或溶血); 否则,如所示暂时停止并减少XALKORI的剂量。

间质性肺病(肺炎):可发生严重的,危及生命的或致命的间质性肺病(ILD)/肺炎。在临床试验中(n = 1719),2.9%的XALKORI治疗患者有任何ILD级别,1.0%有3/4级,0.5%有致命性ILD。ILD通常在治疗开始后3个月内发生。监测指示ILD /肺炎的肺部症状。排除其他潜在原因并永久停止与药物相关的ILD /肺炎患者的XALKORI。

QT间隔延长:可能发生QTc延长。在临床试验中(n = 1616),2.1%的患者通过ECG的自动机器读数评估,QTcF(Fridericia方法校正的QT)≥500ms,5.0%从基线QTcF增加≥60ms。避免用于先天性长QT综合征患者。监测患有充血性心力衰竭,缓慢性心律失常,电解质异常或正在服用延长QT间期的药物的患者的ECG和电解质。对于因Torsade de pointes,多形性室性心动过速或严重心律失常的体征/症状而发生QTc> 500 ms或≥60ms的患者,永久性停用XALKORI。对于在至少2个单独的ECG上发展QTc> 500 ms直至恢复到QTc≤480ms的患者,扣留XALKORI,然后以减少的剂量恢复。

心动过缓:可出现症状性心动过缓。在临床试验中,使用XALKORI治疗的患者中有12.7%出现心动过缓(n = 1719)。避免与已知导致心动过缓的其他药物联合使用。定期监测心率和血压。对于没有生命危险的症状性心动过缓,持XALKORI直至恢复无症状心动过缓或心率≥60bpm,重新评估伴随药物的使用,并调整XALKORI的剂量。因XALKORI而永久停止危及生命的心动过缓; 但是,如果与已知引起心动过缓或低血压的伴随药物相关,请保持XALKORI直至恢复无症状性心动过缓或心率≥60次/分。如果可以调整或停止同时使用的药物,

严重视力丧失:在临床试验中,视力丧失的4级视野缺损发生率为0.2%(n = 1719)。在新发严重视力丧失的患者中停用XALKORI(一只或两只眼睛的最佳矫正视力低于20/200)。进行眼科评估。没有足够的信息来描述严重视力丧失患者恢复XALKORI的风险; 恢复的决定应考虑对患者的潜在益处。

胚胎 - 胎儿毒性:XALKORI给孕妇服用会造成胎儿伤害。建议对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的雌性和具有生殖潜力的雌性伴侣的雄性在治疗期间使用有效避孕,并且在XALKORI的最终剂量后分别至少45天(雌性)或90天(雄性)。

ROS1阳性转移性NSCLC:来自单臂研究的50名ROS1阳性转移性NSCLC患者的安全性评估,并且与ALK阳性转移性NSCLC患者评估的XALKORI安全性一致。ROS1研究中92%的患者出现视力障碍; 90%的患者有1级视力障碍,2%有2级。

不良反应:在先前未治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者的3期研究中评估安全性,随机分为XALKORI(n = 171)或化疗(n = 169)。据报道,34%的XALKORI患者出现严重不良事件,最常见的是呼吸困难(4.1%)和肺栓塞(2.9%)。XALKORI治疗患者的致命不良事件发生率为2.3%,包括脓毒性休克,急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。接受XALKORI治疗的患者常见不良反应(所有等级)≥25%,多见(≥5%),视力障碍(71%vs 10%),腹泻(61%vs 13%),水肿(49 %vs 12%),呕吐(46%vs 36%),便秘(43%vs 30%),上呼吸道感染(32%vs 12%),dysgeusia(26%vs 5%)和腹痛(26%) vs 12%)。XALKORI与化疗相比发生≥3%的3/4级反应是QT间期延长(2%vs 0%),食管炎(2%vs 0%)和便秘(2%vs 0%)。在接受XALKORI治疗的患者中,发生以下情况:ALT升高(任何等级[79%vs 33%]或3/4 [15%vs 2%]); 升高AST(任何等级[66%vs 28%]或3/4 [8%vs 1%]); 中性粒细胞减少症(任何等级[52%vs 59%]或3/4 [11%vs 16%]); 淋巴细胞减少(任何等级[48%vs 53%]或3/4 [7%vs 13%]); 低磷血症(任何等级[32%vs 21%]或3/4 [10%vs 6%])。在接受XALKORI治疗的患者中,发生肾囊肿(5%vs 1%)。服用XALKORI的患者也出现恶心(56%),食欲减退(30%),疲劳(29%)和神经病变(21%)。

药物相互作用:谨慎使用中度CYP3A抑制剂。避免葡萄柚或葡萄柚汁,这可能会增加克唑替尼的血药浓度。避免同时使用强效CYP3A诱导剂和抑制剂。避免在服用XALKORI的患者中同时使用治疗范围窄的CYP3A底物。如果服用XALKORI的患者需要同时使用治疗范围窄的CYP3A底物,由于不良反应可能需要减少CYP3A底物的剂量。

哺乳期:由于母乳喂养婴儿可能出现不良反应,建议女性在接受XALKORI治疗期间以及最后一次给药后45天内不要进行母乳喂养。

肝功能损害:患有原发性中度(任何AST和总胆红素> 1.5x ULN和≤3xULN)或严重(任何AST和总胆红素> 3x ULN)肝功能损害的患者,Crizotinib浓度增加。减轻中度或重度肝功能损害患者的XALKORI剂量。XALKORI在既往中度肝功能损害患者中的推荐剂量为200 mg,每日口服两次或预先存在严重肝功能损害,每日口服250 mg。

肾功能损害:XALKORI治疗患者的肾小球滤过率估计值下降。对于不需要透析的严重肾功能不全(CLcr <30 mL / min)的患者,每天口服一次250 mg的起始剂量给予XALKORI。

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