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免疫疗法之T细胞活检针对性缩小肿瘤细胞

发表于 2017-03-09

免疫疗法之T细胞活检针对性缩小肿瘤细胞,系列活检标识成功的标志。研究人员组装了来自患者的纵向肿瘤样品队列,并分析每个活检的基因表达和某些类型的T细胞和蛋白质标志物的存在,如PD-1和PD-L1的表达,肿瘤和其他细胞上发现的配体激活PD-1。

患者用CTLA-4抑制剂ipilimumab(Yervoy)治疗。如果可行,在第二或第三次治疗后和进行时,进行活检。53例患者中的7例(13%)具有临床益处,定义为无疾病,肿瘤缩小或稳定疾病至少6个月。

治疗前应答者和非应答者之间没有免疫生物标志物的差异。免疫疗法之T细胞活检针对性缩小肿瘤细胞,治疗开始后,杀伤T细胞的存在在应答者的肿瘤中显着较高。

剩余的46名患者继续用PD-1抑制剂pembroluzimab(Keytruda)治疗。46人中有13人(28%)回答。在治疗前,与无反应者相比,三种免疫标记物在应答者中稍微升高,但是值与两组重叠。

肿瘤和检查点分子中的T细胞告诉故事,免疫疗法之T细胞活检针对性缩小肿瘤细胞。在早期抗PD1治疗活检中几乎所有12种免疫标记物中都发现了“深刻且高度统计学显着”的应答者和无应答者之间的差异。这些包括杀伤性CD8T细胞,CD4辅助T细胞和CD3 T细胞的肿瘤中也有助于杀伤细胞的密度,以及PD-1,PD-L1和免疫检查点分子LAG-3的存在。

 

在本研究中,在技术上可行和安全的情况下,在根据IRB批准的方案获得书面知情同意书后,在多个时间点进行肿瘤样品收集。例如,对于接受抗PD1治疗的患者,24名患者具有治疗前活检(7名反应者,17名无反应者),11名具有治疗活检(5名反应者,6名无反应者),12名患者在进展时提供肿瘤样品。

该团队的发现对治疗和进一步研究有影响,以了解黑素瘤如何应对或抵制治疗。“我们可以开始治疗抗PD1,做早期的治疗活检,基于这一点,继续或添加ipilimumab或另一种代理,”沃戈说。

这种策略具有将这些药物更准确地应用于将有益于并避免对不会受益并需要替代疗法的患者的成本和潜在副作用的患者的潜力。

免疫反应分析由免疫治疗平台进行,免疫治疗平台由Jim Allison博士,免疫学主席和平台执行主任领导,和Padmanee Sharma,MD,博士,科学主任和免疫学教授泌尿生殖医学。Allison发明了免疫检查点阻断作为一种潜在的癌症治疗方法,并因其开创性的工作荣获 2015年拉斯克 -德巴基临床医学研究奖。

基因谱分析鉴定抗性机制,免疫疗法之T细胞活检针对性缩小肿瘤细胞。

与免疫概况一样,基因表达面板仅在抗PD1的治疗活检中产生应答者和非应答者之间的显着差异。在应答者的411个差异表达基因中发现显着差异。

大多数差异涉及增加参与免疫应答的基因的响应患者中的表达。只有6个基因在响应者中较低,包括血管内皮生长因子(VEGFA),其参与新血管的产生或血管生成。

这表明了一个可以针对的治疗抵抗机制,瓦戈说,这是与其他人的调查结果一致。抗PD1治疗目前正在临床试验中用VEGF抑制剂进行测试。

免疫疗法之T细胞活检针对性缩小肿瘤细胞,还通过干扰素信号传导和改变的抗原加工和呈递的缺陷来鉴定基于PD-1的治疗的治疗抗性的潜在机制 - 基本上允许肿瘤“掩盖”杀伤性T细胞。

 

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