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新发现使癌症免疫治疗有了更多的选择

发表于 2019-01-11

现阶段最主要的癌症免疫治疗药物,即检查点抑制剂(如Keytruda,Opdivo等),可以恢复免疫细胞的活性,而癌细胞正是在这种活性的作用下进入睡眠状态的。一般来说,这些制剂是抗体:高度特异性,但体积庞大的蛋白质不易在体内扩散。

如果科学家们想要增强免疫细胞杀死癌细胞的能力,那么还有许多其他工具——大量传统“小分子”的文库——是可能的。他们需要的是一种筛选方法,一个筛选数千种药物的平台。

这是艾莫利大学的研究人员在一篇新的细胞化学生物学论文中报告的。他们还证明了一类叫做IAP拮抗剂的药物,其中一种已经在临床试验中,可以促进免疫系统对癌细胞的活性。

尽管检查点抑制剂目前已被fda批准用于几种癌症,但许多患者并未从中受益。发现能够放松免疫反应其他部分的药物可以提高疗效,特别是对于检查点抑制剂本身无效的癌症类型。

该研究的第一作者、埃默里大学医学院药理学和化学生物学系主任付海安博士说,癌症免疫治疗中的药物发现工作主要集中在细胞外的调节分子上,抗体很容易到达这些分子。

“这是一个强大的共培养系统,能够对癌症免疫治疗进行高通量筛查,”Fu说。“细胞内有许多目标。我们想要照亮这些细胞内的目标。

导师莫修雷博士和他的同事们与傅教授合作,创造了一个系统,可以测试化合物是否能增强人类免疫细胞抑制癌细胞生长的能力。他们称之为HTiP,意为“高通量免疫调节剂表型筛选平台”。

HTiP系统使用人类免疫细胞和携带已知生长驱动突变的癌细胞的混合物。埃默里大学的研究人员从已知的致癌基因KRAS开始,比较了有和没有KRAS突变的癌细胞(结肠癌和肺癌细胞系)的效果。KRAS突变的存在是免疫抑制的,这意味着在Emory系统中,KRAS突变提供了对杀死癌细胞的免疫细胞的抗性。

莫筛选了大约2000种已知化合物的文库,从中分离出了药物双胍。它增强了免疫细胞对癌细胞的活性,而对癌细胞本身几乎没有作用。Birinapant是一类名为IAP拮抗剂的药物的一部分,这种药物已经被用于研究抗癌活性。

“这是它们作为免疫增强剂的相关性的有力证据,”Fu说。“这是对我们系统的及时验证。”

事实上,birinapant正在与检查点抑制剂联合进行测试。研究人员发现,在同一系统中,另外两种IAP拮抗剂也有类似的作用。

筛选平台不知道KRAS免疫抑制的机制,也不知道确切的免疫细胞类型。Fu指出,大多数检查点抑制剂似乎作用于细胞毒性T细胞,但筛选平台使用免疫细胞类型的组合。

他说:“我们系统中的影响可能来自这些细胞的任何一种或所有类型。适应性或先天反应。”

所需要的只是一种化合物来逆转KRAS突变的影响。他说,该系统可以很容易地进行修改,以测试其他致癌突变的影响,或将重点放在一种特定类型的肿瘤抗原特异性免疫细胞上。该小组还计划扩大其筛选工作,因为与潜在药物的数量相比,2000种化合物实际上是很小的。

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