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免疫疗法的特殊反应引发研究人员找到了罕见病因

发表于 2019-01-09

经过六年的反复手术、放疗和三种不同药物的化疗,弗朗西斯·齐奇奇(Frances Zichichi)的脑瘤并没有停止生长。由于这种情况不断发生,需要做更多的手术,齐奇奇失去了左侧脑部的功能。最后,癌症在她的头皮下形成肿块,引起疼痛(只有麻醉剂才能缓解疼痛)和剧烈头痛(使用类固醇药物治疗)。

然后,在2016年,她进行了一项新的临床试验。她接受了检查点阻滞剂药物Nivolumab(Opdivo),这是一种免疫治疗药物,它能重新“激活”免疫细胞识别并攻击癌细胞。然而,在接下来的几周和两剂Nivolumab的作用下,肿瘤仍然继续生长。她的头皮疼痛和头痛更厉害了。

“她的身体检查和核磁共振显示的是渐进性疾病,而我们对其进行了进一步的研究。”达纳-法伯癌症研究所神经肿瘤学中心临床主任戴维里尔登(David Reardon)领导的研究人员在JCO Precision Oncology上发表的一份报告中写道。

随后,外科医生进行了一项“去肿块”手术来切除头皮肿瘤。当病理学家对头皮组织进行检查时,结果令人大吃一惊。那天晚上里尔登接到首席外科医生的电话,他非常兴奋地报告说,所有被切除的都是死肿瘤。疾病恶化的样子是“假进展”。nivolumab奏效了——而且效果显著。

“从那天起,她的肿瘤就消失了,”Joseph Zichichi说。在过去的两年里,齐奇奇每隔一周就继续接受Nivolumab治疗。去年9月,她和丈夫在咨询里尔登的意见后,决定停止使用Nivolumab。

齐奇奇的癌症类型是脑膜瘤,是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤,在美国每年约有2.8万人被诊断出这种肿瘤。脑膜瘤往往生长缓慢,但如果它们扩张并压迫大脑的关键部位,就会造成问题。部分脑膜瘤,如齐奇奇脑膜瘤,可能具有侵袭性。脑膜瘤在手术或放疗后不断复发,目前尚无经批准的系统性治疗方法。

免疫治疗检查点阻滞剂只有在肿瘤被免疫系统识别为异物时才有效。科学家们了解到,这背后的原因是,一个肿瘤的DNA突变越多,它就会有越多的“新抗原”,这些新抗原就像是癌症的危险信号:这增加了免疫系统识别肿瘤为外来物并发动攻击的机会。不幸的是,由于大多数脑肿瘤缺乏大量的突变,它们通常对检查点阻滞剂的治疗没有反应。

然而,像齐奇奇这样的高等级脑膜瘤是不同的。它们被发现含有产生新抗原的突变,这使得它们很容易受到检查点阻断免疫治疗药物的治疗。这是临床试验背后的想法,该试验在手术和放疗后复发的高级别脑膜瘤患者中检测尼伏鲁单抗。

第二阶段试验的结果尚未公布,但里尔登说,试验中25%的患者的肿瘤进展至少稳定了6个月。齐奇奇是试验中唯一一个经历过如此戏剧性结果的病人。用临床试验的术语来说,这使她成为一个“杰出的应答者”,研究人员开始努力发现她的肿瘤对药物的易感性的来源。

利用Dana-Farber Profile基因筛查研究项目的Oncopanel DNA测序平台,科学家们分析了齐奇奇在治疗过程中不同时间采集的肿瘤样本,寻找447个癌症基因的突变和拷贝数变化。研究人员对“肿瘤突变负担”(TMB)特别感兴趣,TMB是一种衡量可能产生免疫刺激新抗原的突变数量的指标。他们还重点研究了在她开始使用尼伏鲁单抗进行免疫治疗前后肿瘤标本的免疫细胞活性。

通过这些方法和其他方法,研究人员创建了齐奇奇肿瘤的分子图谱,揭示了其对nivolumab免疫治疗极其敏感的因素。脑膜瘤肿瘤细胞被发现缺乏正常的修复机制,使他们能够治愈DNA的断裂,使他们更容易受到癌症治疗。此外,这些肿瘤有很高的肿瘤突变负担——比Profile项目中分析的228个脑膜瘤样本的平均TMB高得多。综上所述,缺陷的修复机制和齐奇奇肿瘤中的大量突变被认为是她对nivolumab异常反应的原因。

有了这些线索,科学家们分析了1080个脑膜瘤样本,发现只有一小部分——大约2.5%——表现出较高的肿瘤突变负担。尽管如此,他们在报告中说,对nivolumab的这种戏剧性反应“表明筛查脑膜瘤是有必要的,可以确定一种可能对免疫治疗有反应的分子定义亚型。”

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