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CAR-T细胞介导转移性胰腺导管腺癌

发表于 2018-12-08

胰腺导管腺癌(PDAC)是癌症相关死亡的第四大常见原因,5年生存率低于10%。由于缺乏早期症状,该疾病大多被诊断为晚期(IV期),不到20%的患者表现出局部的,因此可切除的肿瘤。由于目前针对晚期疾病患者的疗法仅能够将存活期延长几个月,因此PDAC被认为是一种具有紧急和未满足的医疗需求的疾病。现在可以理解,固有的或快速发展的化学抗性和随后的复发是由具有干细胞样特性的细胞子集驱动的。为PDAC开发的任何新治疗方法还必须有效地靶向这种癌症干细胞(CSC)群体以实现持久的反应。

 

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)已显示出对抗表达CD19的B细胞白血病的巨大成功。相反,实体瘤的CAR-T细胞疗法是由几个因素阻碍:(1)在肿瘤微环境(TME),它创建的物理屏障的T细胞表项的硬促结缔组织增生性性质,(2)T细胞由免疫抑制性TME引起的疲惫和无反应性,(3)肿瘤抗原在重要组织上的共有表达,包括正常组织的干细胞区和(4)在PDAC的情况下,该疾病的侵袭性以及诊断通常处于晚期的事实有很多肿瘤传播。

B细胞抗原CD19不同,实际上所有实体肿瘤抗原都在低水平但广泛地在多种正常组织中表达,这导致CAR-T疗法在临床中转化为实体瘤的严重毒性。例如,由于与CAIX阳性胆管上皮的交叉反应性相关的肝毒性,必须停止使用碳酸酐酶IV(CAIX)CAR-T细胞用于转移性肾癌的临床试验。在另一项试验中,用靶向HER2的第三代CAR治疗的转移性结肠癌患者死于由CAR-T细胞引起的呼吸衰竭,其识别肺上皮细胞上表达的低水平HER2。

 

CAIX和HER2都被单克隆抗体安全靶向,其中肿瘤杀伤的机制是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC),并且通过给药方案可以安全地控制经典免疫应答的活性。然而,CAR-T细胞是一种活的药物,它通过CAR增强T细胞信号传导,并在抗原识别中广泛增殖;这种夸大的效力降低了在健康组织(例如CAIX和HER2)上表达的靶向抗原的治疗窗口,因此增加了与治疗相关的毒性。因此,已经进行了若干努力来控制CAR-T细胞的活性,从而能够靶向具有毒性负荷的抗原。我们开发了一种基于抗体的可切换CAR系统,其活性可在体内滴定。这些切换CAR-T细胞结合被遗传嫁接到肿瘤结合的Fab分子。“开关”充当靶细胞和效应细胞之间的桥梁,并控制抗原特异性,活化和最终肿瘤清除。这些开关具有Fab片段的相对短的半衰期和使用具有有限免疫原性的肽标签的优点。


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