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利用免疫系统的能力可能为胰腺癌提供急需的治疗方法

发表于 2018-07-09

与大多数癌症的存活率稳定增加相反,胰腺癌的进展缓慢。

五年相对存活率不到10%。由于筛查方法不充分,超过一半的胰腺癌病例在远期诊断,其中5年生存率接近2%。

用于治疗胰腺癌的靶向治疗选择有限; 然而,研究人员已经确定了利用人体免疫系统来对抗这种致命疾病的机制。

研究人员还对胰腺癌的分子亚型进行了表征,这可能有助于开发新的靶向治疗方法。

免疫疗法的进展

被称为现代癌症医学的最大突破之一,免疫疗法利用位于癌细胞和T细胞上的受体(例如,CTLA-4和PD-1 / PD-L1)来制止免疫系统。这不可避免地导致肿瘤的T细胞浸润和细胞凋亡。

基于在黑色素瘤和非小细胞肺癌中观察到的成功,研究人员正在研究将免疫疗法应用于胰腺癌的方法。

胰腺导管腺癌(PDAC)存在于复杂的增生性基质中,其为肿瘤生长提供了结构框架,但也掩盖了肿瘤免于免疫监视。

多年来,PDAC被认为是非免疫原性癌症,部分原因在于肿瘤微环境中的这种屏障。因此,关注于克服T细胞免疫检查点的治疗方法不一定预期在胰腺癌中有效。

克服该障碍的一种机制涉及靶向免疫细胞的细胞表面上表达的CD40。CD40通过直接结合T细胞表面上的CD154激活T细胞。抗CD40激动剂抗体通过刺激T细胞活化和巨噬细胞重编程诱导肿瘤消退。

在手术无法治愈的PDAC的未接受化疗的患者中添加抗CD40激动剂抗体吉西他滨可将PFS从5.7个月改善至7.4个月。正在进行的研究正在评估含有或不含吉西他滨加nab-紫杉醇的抗CD40激动剂抗体,以进一步提高疗效。

CTLA-4是一种在活化T细胞上表达的共刺激分子,多年来一直是一种有吸引力的免疫靶标。通过释放T细胞活化的“制动”,CTLA-4阻断增强了持久的免疫原性。

Ipilimumab(Yervoy,Bristol-Myers Squibb),用于治疗转移性黑素瘤的抗CTLA-4免疫球蛋白G1抗体和tremelimumab(AstraZeneca)也正在PDAC中进行测试。

ipilimumab单药治疗局部晚期或转移性PDAC的2期试验未发现应答者,研究人员认为单药抗CTLA-4无效; 然而,正在进行的试验正在研究抗-CTLA-4抗体与吉西他滨或FOLFIRINOX的组合。

一项随机2期试验评估了ipilimumab联合粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子细胞疫苗(GVAX Pancreas,Aduro Biotech)治疗先前治疗的PDAC患者。结果显示组合组的中位OS(见表 ; HR = 0.51)和1年OS(27%对7%)略有改善。这些数据表明抗-CTLA-4抗体和靶向疫苗的组合可以改善功效。

PD-1是一种抑制性受体,当与肿瘤细胞上的PD-L1或PD-L2结合时下调T细胞活化,已被证明是免疫疗法的有希望的靶点,由黑素瘤,肺癌,肾癌的批准证明细胞癌,淋巴瘤,头颈癌和尿路上皮癌。鉴于这些有希望的结果,抗PD-1 / PD-L1试剂正在许多胰腺癌临床试验中,单药治疗和联合治疗方案中进行评估。

调查人员还在探索胰腺癌如何以及为何逃避免疫监视。例如,癌症相关成纤维细胞和趋化因子配体12(CXCL12)的产生已显示在局部免疫抑制中起关键作用,阻止T细胞浸润肿瘤。癌症相关成纤维细胞的消耗或CXCL12的抑制可使胰腺细胞对抗-CTLA-4和抗-PD-1抗体的抗肿瘤作用敏感,并且它们正在临床试验中进行研究。

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