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ctDNA如何帮助治疗乳腺癌?

编辑方/2018-04-12/ 分类:乳腺增生/阅读:
循环肿瘤DNA(ctDNA)检测现在已经在商业上可用于肺癌和黑色素瘤,在那里他们可以识别导致治疗选择的特定突变的存在。 ...

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循环肿瘤DNA(ctDNA)检测现在已经在商业上可用于肺癌和黑色素瘤,在那里他们可以识别导致治疗选择的特定突变的存在。在乳腺癌中,ctDNA仍然是一种研究工具,但这种情况有望发生改变。

在2018年迈阿密乳腺癌会议上,得克萨斯大学MD安德森癌症中心乳腺肿瘤医学博士,德布Tripathy,MD教授和主席描述了ctDNA在乳腺癌治疗中的潜在价值,预测这些化验很快会在临床医生的手中。1

什么ctDNA分析可以做

即使是早期阶段的乳腺癌,也可以将肿瘤DNA释放到血液循环中,使用基于序列的技术(如数字下降聚合酶链反应(PCR))可以检测,定量和高灵敏度和特异性地分析肿瘤DNA。这些方法已被用于研究可能与肿瘤进展,转移和对疗法的反应或抗性相关的连续变化。

“利用数字下降PCR等技术,我们可以放大DNA,这使得它特别适合检测非常低的频率,”他说。“这使我们不仅能够以相当高的准确性观察肿瘤的DNA,而且能够以极高的灵敏度观察,即使在早期乳腺癌患者中也是如此。”

简言之,可以对ctDNA进行测序以确定突变和拷贝数变体,并且这些突变也可以预测对特定疗法的敏感性。随着时间的推移变异等位基因频率可被追踪,并且与肿瘤负荷和反应相关。在耐药性的设置中,ctDNA可以阐明突变进化和选择,并且可能对作用机制提供信息。他说,预测ctDNA分析最终可用于早期发现,监测复发,治疗决策和发现。

ESR1突变:进步的先驱?

在乳腺癌中,突变通常在接受治疗后变得明显,常见的是雌激素受体-α基因(ESR1),这在原发性乳腺癌中很少见,但在用芳香酶抑制剂治疗后经常观察到。

所述ESR1突变呈现雌激素受体组成型活性,因此,不敏感的内分泌治疗,但可能响应于雌激素受体下调剂像氟维司群(FASLODEX),它快速降解受体,Tripathy博士解释。

“有可能,ESR1突变可能是进展的先兆,可以通过测试来确定我们是否需要改变治疗。”- 德布Tripathy博士

研究人员利用数字降落PCR技术分析了来自关键乳腺癌试验的储存血浆,以确定突变并调查其与治疗反应和疾病进展的关联。例如,在导致批准哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制剂依维莫司(Afinitor)加芳香化酶抑制剂依西美坦作为二线治疗的BOLERO-2试验中,ESR1突变罕见(1.3%)但随着时间的推移,在治疗中,他们以28.5%的患者的D538G和Y5375突变的形式存在。2

两种突变或只有Y5375突变的存在,预示单纯依西美坦不会增加依维莫司的疗效。另一方面,对于患有D538G突变的患者,该组合非常有效(风险比[HR] = 0.34; P <.00006)。对于依维莫司加依西美坦在缺乏这些突变的患者中,中位总生存期为32个月,而对于其中一个突变的患者总体生存期为20个月至26个月,而当两个突变存在时为15个月。

在SOFEA试验中,对于氟维司群与依西美坦或有或无阿那曲唑的血浆分析类似,39%的患者存在ESR1突变。3在这些患者中,氟维司群是更有效的,基本上加倍在芳香酶抑制剂无进展生存期。在ESR1野生型患者中,这些药物表现出类似的益处。

在PALOMA-3中评估氟维司群是否使用palbociclib(Ibrance),结果不同。3 ESR1突变的乳腺癌患者和ESR1野生型患者(无论PIK3CA突变状态如何)患者的联合疗效都很明显。Tripathy博士说,根据药物的作用机制可以预测药物敏感性的差异。

这些回顾性分析的研究人员最近报道,在SOFEA试验的连续样本中,AKT1突变在疾病进展时增加。4 AKT1是乳腺癌中另一种常见的突变,并且现在是“可行的” 。ESR1也在不同程度上升,并基本预测了进展。令人惊讶的是,在患有疾病进展的患者中也观察到KRAS基因的突变,通常不被认为在乳腺癌中被激活。

“尽管患者人群很少,但这些数据表明ESR1突变既有预测性又有预测性,并告诉我们这个故事很复杂,”Tripathy博士说。“有可能,ESR1突变可能是进展的先兆,可以通过一种方式来确定我们是否需要在临床进展之前改变治疗。”

突变可以预测对疗法的反应

对治疗的反应似乎有一天可以根据ctDNA鉴定的目标进行预测。在评价非同种型选择性PI3激酶抑制剂buparlisib的BELLE-3中,突变体对野生型PIK3CA的反应不同。5在突变患者中,buparlisib联合氟维司群使中位无进展生存期增加一倍以上,但对于野生型疾病患者,未显示额外益处。这种差异反应显示在ctDNA和组织中; 两种抽样方法之间的一致性为80%。

这样的发现表明,“这可能是我们可以用来预测谁可能对针对PIK3CA突变的药物产生反应的测试,”Tripathy博士说。

根据整个治疗过程中突变的变化,数据表明ctDNA也可用于监测治疗反应,并相应改变治疗方案,他补充道。

更多关于ctDNA

有关ASCO美国病理学家学院对实体瘤患者循环肿瘤DNA(ctDNA)检测的联合评估的最新报告,请参阅JCO Spotlight。

多克隆异质性

ctDNA检测证实,在给定的肿瘤内有多克隆的克隆进化,并且可以实时采样。Murtaza等人展示了1例转移性乳腺癌患者,他们接受了2年3年以上的靶向治疗,并进行了多次活检和血浆样本。6倍血浆样品中突变的水平反射从肿瘤活检的测序推断克隆层次结构。在ctDNA上显示的突变的连续变化与转移位点之间的不同治疗反应相关。

正如Tripathy博士所解释的那样:“当疾病发展时,人们可以观察到HER2,AKT和其他基因中的多重突变,并且它们在治疗中扩张。这是克隆选择和肿瘤演化。您也可以在多个转移位点看到此情况,您可以在其中挑选多个克隆。或许,某些突变可能预示着身体某些部位的复发。“

Bardia等人通过ctDNA 发现了多克隆Rb1突变,这些患者对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4 / 6)抑制剂产生抗药性,而治疗前标本中没有一种存在。7这表明这些分子改变,这导致功能丧失皂苷Rb1,下从CDK4 / 6抑制剂选择性压力,并可能赋予治疗性可能出现,由此类的药物的作用的公知的机构作为预测。

“人们也可以用ctDNA跟踪早期疾病,表明某些突变的存在预示着更糟的结果,”他说。

Garcia-Murillas等人的一项研究使用ctDNA监测新辅助化疗后的微小残留病变。8血浆中ctDNA的存在,在单个时间点或连续血浆采样期间,预测转移复发的准确性很高。系列样本中的突变追踪显示肿瘤内遗传异质性增加了预测复发的敏感性,临床复发的中位导致时间大约为8个月。

作者的结论是,突变追踪可以识别复发风险高的早期乳腺癌患者,并揭示微小残留疾病中存在的遗传事件。这些发现可能允许量身定制的干预措施。

“这也是一种追踪患者的方式,但在我们进行试验显示我们可以介入并改变自然史之前,这种技术确实无法帮助我们,”Tripathy博士承认。

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