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研究人员描绘了可防止侵袭性乳腺癌的分子相互作用

编辑方/2018-04-12/ 分类:乳腺增生/阅读:
研究人员已经发现了一种称为Numb的特定蛋白质如何保护关键的肿瘤抑制因子p53免受破坏。 ...

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意大利研究人员已经发现了一种名为Numb的特定蛋白质如何保护关键的肿瘤抑制基因p53免受破坏。这项研究将于12月21日发布在细胞生物学杂志上,该研究表明,这些特殊的Numb蛋白质的缺失使得乳腺癌对化疗更具侵略性和抵抗性,但为通过维持治疗可以改善患者预后的新治疗方法指明了方向p53水平。

细胞通过对编码Numb的mRNA进行差异化处理或剪接来产生几种Numb的替代同种型,以包括或排除蛋白质的特定区域。这种选择性剪接如何影响Numb的各种功能尚不清楚。

例如,在乳腺干细胞中,Numb结合并抑制称为Mdm2的酶,阻止它将p53靶向降解。因此Numb稳定p53并允许该肿瘤抑制蛋白限制干细胞增殖。然而,如果干细胞失去Numb,p53水平急剧下降,细胞无法控制地增殖,导致癌症干细胞的出现,驱动乳腺肿瘤的生长。缺乏p53的癌细胞也对通过破坏DNA来杀死细胞的化疗药物更具抗性。

米兰的一个研究小组着手确定Numb如何与Mdm2结合。该团队由FIRC分子肿瘤学研究所(IFOM)的Pier Paolo Di Fiore,欧洲肿瘤学研究所(EIO)和米兰大学以及EIO的Salvatore Pece和米兰大学和Marina Mapelli的EIO。

研究人员发现,Numb的一个小区域(仅包含11个氨基酸)负责结合和抑制Mdm2。该区域存在于Numb同种型1和2中,但从同种型3和4中排除。因此,从乳腺癌细胞中消耗Numb-1和-2会降低p53的水平,而消耗Numb-3和-4则无效。

研究人员然后比较了从多个不同乳腺癌患者中分离出的肿瘤细胞,发现表达较低量的Numb-1和-2的细胞对化疗剂顺铂更具抗性。用Mdm2抑制剂处理这些细胞提高了p53水平并增加了细胞对顺铂的敏感性。

Pece解释说:“我们推断,Numb-1和-2水平降低的乳腺癌,对基因毒性药物有抗药性,可能也会显示较差的疾病结果。

因此,研究小组分析了890例乳腺癌患者的病史,发现Numb-1和-2水平低与侵袭性转移性疾病的风险增加相关,特别是乳腺癌的管腔型亚型,其倾向于保持正常, p53基因的功能性拷贝。

“我们的研究结果显示了Numb剪接如何特异性影响p53和乳腺癌预后的调节,”Mapelli说。

“我们希望能够利用Numb-Mdm2相互作用的分子基础知识来合理设计分子,这些分子可以模拟Numb中的关键区域并抑制Mdm2以减轻Numb缺陷型乳腺癌中的p53功能障碍。”Di Fiore说。

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