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联合检查点抑制剂加曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌中的原理研究

编辑方/2018-01-26/ 分类:药物篇/阅读:
结合 pembrolizumab的(Keytruda)(赫赛汀)加曲妥珠单抗可能会变成是难治性曲妥珠单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌的良好的治疗选择,根据在2017年圣安东尼奥乳腺癌呈现早期的研究结果专题讨论会(SABCS)。 ...

联合检查点抑制剂加曲妥珠单抗在HER2阳性晚期乳腺癌中的原理研究

结合 pembrolizumab的(Keytruda)(赫赛汀)加曲妥珠单抗可能会变成是难治性曲妥珠单抗治疗晚期HER2阳性乳腺癌的良好的治疗选择,根据在2017年圣安东尼奥乳腺癌呈现早期的研究结果专题讨论会(SABCS)。1 Ib / II期的PANACEA试验提供了有关HER2阳性乳腺癌免疫治疗的第一个数据。如果更大规模的随机研究证实了这种联合治疗的益处,那么将在治疗过程中进行较早的研究。

HER2

在一项Ib / II期临床试验中,58例HER2阳性晚期乳腺癌患者在6个月或6个月以上达到了主要终点,客观有效率为15%,疾病控制率为25%耐曲妥珠单抗。客观有效率为39%,疾病控制率为47%,其中40例患者中存在程序性细胞死亡配体1(PD-L1)阳性疾病和5%以上的肿瘤浸润淋巴细胞, 。这一发现表明,量化肿瘤浸润淋巴细胞可以选择将从这种组合中获得最大益处的患者。在患有PD-L1阴性疾病的18名患者中没有观察到反应。

第一作者,Peter MacCallum癌症中心副教授Sherene Loi博士说:“这项原则性的研究表明,免疫逃避是曲妥珠单抗耐药的机制,并有助于晚期HER2阳性乳腺癌的疾病进展。在澳大利亚墨尔本,代表国际乳腺癌研究小组(IBCSG)。

以前的研究表明HER2阳性乳腺癌具有高水平的T细胞浸润,并且肿瘤浸润淋巴细胞与曲妥珠单抗和化学疗法的预后和应答改善相关。已显示曲妥珠单抗具有免疫介导的作用机制,临床前研究表明检查点抑制剂组合可能能够克服免疫介导的曲妥珠单抗抗性的机制。

为了研究这种潜在的治疗方法,Loi博士及其同事招募了58例中心确诊的HER2阳性乳腺癌患者,并将其分为两组:PD-L1阳性和PD-L1阴性的肿瘤。

研究细节

PANACEA的Ib期是对18例PD-L1阳性患者中的pembrolizumab加曲妥珠单抗联合的剂量递增研究。所以研究人员进入第二阶段,研究了58例接受哌仑珠单抗200 mg静脉注射治疗的患者,每3周给予一次标准曲妥珠单抗治疗(40名患者PD-L1阳性,18名PD-L1 - 负面的疾病)。治疗患者直至疾病进展,毒性,患者停药,研究者决定,或最多2年。

在研究结束时,3名患者(5%)仍在接受治疗。治疗中断的原因有46例(84%),1例(2%)进行性疾病死亡,6例患者(10%)不良事件,1例患者1

例(2%)恶化。

在基线时,中位年龄为50岁,56.9%有雌激素受体阴性疾病,43.1%有雌激素受体阳性疾病,100%对曲妥珠单抗有抗药性,12%有额外的抗HER2治疗。

主要调查结果

平均随访 13.6个月,低度疲劳是最常见的不良事件(12例[21%])。没有观察到心脏事件。11名患者(19%)发生免疫相关的不良事件; 6名患者(10/3%)发展成3级或更高的免疫相关事件。最常见的免疫相关不良事件是甲状腺炎(4名患者[6.9%])和肺炎(所有等级,4名患者[6.9%]和2名患者[3%或更高]的3级或更高)。

Loi博士说:“对于那些有客观反应或病情稳定的患者,反应持续存在而无需化疗。”

在PD-L1阳性患者中,疾病控制的中位持续时间为11.1个月。在雌激素受体阴性患者中,中位持续时间为3.5个月; 在雌激素受体阳性患者中,中位持续时间为10个月。在SABCS时,有三名患者(10.3%)继续接受治疗。

Loi博士说:“在PD-L1阳性患者的曲线中有一条令人鼓舞的尾巴,用于无进展和总体生存期。“这需要进一步研究。”

在PD-L1阳性组中,12个月时估计的无进展存活率为13%,PD-L1阴性组为0%。12个月时的总体预计生存期为PD-L1阳性患者为65%,PD-L1阴性患者为12%。

肿瘤浸润淋巴细胞在转移灶中浸润程度越高,反应越好。“5%的肿瘤浸润淋巴细胞可以预测客观缓解率的提高,41%的患者有这种情况。她说,在这些病人中,客观有效率是39%。“5%的肿瘤浸润淋巴细胞水平具有很高的灵敏度和重复性”。

虽然经过严重预处理的患者的转移性HER2阳性疾病的免疫原性较差,如转移性病灶中肿瘤浸润淋巴细胞的低水平所见,但在这项研究中,三重阴性乳腺癌的有效率高于检查点抑制剂治疗,她继续说道。

她总结说:“未来的方向应该集中在免疫治疗与有效的抗HER2治疗的组合上,特别是在低肿瘤浸润淋巴细胞的患者中。关键是将HER2与检查点抑制剂一起有效。”

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