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国际试验揭示了乳腺癌和卵巢癌治疗的新发现

编辑方/2018-01-04/ 分类:乳腺癌/阅读:
在马德里举行的欧洲医学肿瘤学协会 (ESMO) 2017 年大会上发表了重要新闻,其中包括至少七次改变实践或潜在改变实践的临床试验,在最近的《ASCO 邮报》上有报道。 ...

在马德里举行的欧洲医学肿瘤学协会 (ESMO) 2017 年大会上发表了重要新闻,其中包括至少七次改变实践或潜在改变实践的临床试验,在最近的《ASCO 邮报》上有报道。在这里,我们提出了乳腺癌和卵巢癌研究的额外亮点,这增加了我们的会议覆盖面。

氟维司群 250 mg 对阿那曲唑无益处

GEICAM 2006-10 是第一个探索氟维司群(fulvestrant)在早期乳腺癌辅助治疗中疗效的研究。1 将芳香酶抑制剂联合完全雌激素阻断剂使用,使血清雌二醇水平降至最低,再加上防止肿瘤雌激素受体激活的选择性雌激素受体降解剂(SERD)一起使用,用于激素敏感性乳腺癌的辅助治疗可能有益,研究者解释道。

不幸的是,西班牙塞维利亚 Virgen delRocío 医院的 Manuel Ruiz-Borrego 博士在 ESMO 2017 年大会上报告说,与接受单独阿那曲唑的患者相比,接受 250mg 氟维司群加阿那曲唑的患者的无病生存期无明显改善。“该研究无法证明在阿那曲唑中加入氟维司群(250 mg)可显着提高无病生存期,尽管从本试验中无法得出正式结论,因为样本量不到规划量的一半”,他评论道,解释说该研究过早就停止了。“我们也知道 250 mg 不是合适的剂量。”

该研究纳入了 870 例接受早期乳腺癌手术的患者,随机分配至 1mg / d 阿那曲唑给药 5 年组或阿那曲唑加氟维司群组,前 3 年中第 0 天 500mg 氟维司群,第 14 天和第 28 天 250mg 氟维司群,以及之后每 38 天 1 次 250mg 氟维司群。每组约 60% 的患者也接受辅助化疗,约 8% 接受新辅助化疗。

联合用药组的 5 年无病生存率为 91.0%,单用阿那曲唑组为 90.8%(P = 0.3569)。乳腺癌特异性生存率分别为 93.2% 和 92.4%(P = 0.5670),总生存率分别为 95.3% 和 94.8%(P = 0.5642)。

Nadia Harbeck, MD, PhD

Nadia Harbeck, MD, PhD

研究者表示,在辅助治疗中进一步检测氟维司群是有必要的,使用当前推荐剂量 500 mg,单独使用,结合芳香酶抑制剂依次使用或联合使用。

受邀讨论者慕尼黑大学 Nadia Harbeck MD, PhD 表示同意。“我只是想敦促你勿将其作为 SERD 在辅助治疗中无效的证据。这是一项药物用量不足的试验,使用即将到来的新型化合物或现在已注册的较高剂量的氟维司群,可能会有更好的结果”,她表示。

“启动”免疫治疗的肿瘤微环境

TONIC 是首项探索使用放疗或化疗的“免疫诱导”是否可以调节抗癌免疫应答的试验 - 将“冷”非免疫原性肿瘤转变为“热”肿瘤 - 并增加针对程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1)的药物活性。II 期试验的第一个结果由阿姆斯特丹荷兰癌症研究所 MD, PhD Marleen Kok 在 ESMO 会议上提出。

Marleen Kok, MD, PhD

Marleen Kok, MD, PhD

5 个队列(每个队列 10 例患者)中,采用纳武单抗治疗前,50 例转移性三阴性乳腺癌女性患者对一处转移性病灶进行了 2 周的放疗诱导或低剂量化疗(多柔比星、环磷酰胺或顺铂)。一个队列是对照组,未接受诱导治疗。

所有患者合并的客观缓解率为 24%,临床获益率为 26%。中位随访时间为 10.8 个月,中位缓解持续时间为 9 个月,1 年时 83% 的应答者存活,而对纳武单抗无应答的患者为 13%。

HER2

研究者得出结论,用放疗或化疗引发肿瘤微环境后,用纳武单抗治疗是可行的,且缓解率似乎高于根据既往 PD-1 /程序性细胞死亡配体 1(PD -L1)阻断剂在未经选择的患者中的单药治疗研究的预期。

肿瘤浸润淋巴细胞的重要性

在 ESMO 大会上发表的两项研究显示了肿瘤浸润淋巴细胞在乳腺癌中正在出现的相关性 [3,4]。肿瘤浸润淋巴细胞代表 CD8 阳性 T 细胞,它们的存在可能表明预先存在的抗肿瘤免疫性。在早期三阴性乳腺癌中,肿瘤浸润淋巴细胞水平的增加是结果改善的预兆,包括更长的总生存期,但关于它们在转移性乳腺癌中的重要性的数据有限。

Carmen Criscitiello, MD, PhD

Carmen Criscitiello, MD, PhD

一个国际研究小组开发了四基因签名,用于预测三阴性乳腺癌患者使用蒽环类新辅助化疗后肿瘤浸润淋巴细胞在残留疾病中的浸润程度。3“我们旨在从预处理样本中开发基因组签名以预测新辅助化疗后肿瘤浸润淋巴细胞的范围,然后测试其对生存期的预后价值”,意大利米兰欧洲肿瘤研究所的 Carmen Criscitiello MD, PhD 说。

研究者使用 99 个预处理样本作为训练集,185 例患者作为验证集,发现结合 HLF、CSCL13、SULT1E1 和 GBP1(与免疫激活相关的基因)的表达水平的 4 基因签名可预测残余肿瘤浸润淋巴细胞的水平。Criscitiello 博士报告说,与低表达相比,高表达与无病生存期和总生存期的改善相关。

对于高表达患者,训练数据集中无远处复发生存(P = 0.016)的风险比为 2.12,总生存期(P = 0.009)的风险比为 2.34。在验证数据集中,无远处复发生存在残留疾病患者中的风险比为 3.08(P = 0.003),在整个数据集中为 1.94(P = .037),Criscitiello 博士报道。

讨论研究时,意大利帕多瓦大学的 Valentina Guarneri 博士评论道:“预前新辅助化疗肿瘤浸润淋巴细胞水平低的患者有机会区分化疗诱导的免疫刺激的不同受益概率。在这种情况下,该签名可以改善替代方法的候选患者的选择。”

Sherene Loi, MD

Sherene Loi, MD

在 KEYNOTE-086 试验的转移性三阴性患者中,4 在简单的苏木精和伊红染色的玻片上测量的肿瘤浸润淋巴细胞的水平与对 pembrolizumab 的反应显着相关,特别是在一线治疗中, 根据墨尔本 Peter MacCallum 癌症中心的 Sherene Loi 博士所述。Loi 博士和她的研究小组测量了 146 份新收集样本和 47 份档案样本中肿瘤浸润淋巴细胞的水平;28.5% 的样本来自原发肿瘤,71.5% 来自非原发部位。肿瘤浸润淋巴细胞的水平在不同研究队列中以及不同活检的时间和位点上显着变化。在肺、乳房和淋巴结中观察到最高水平。

肿瘤浸润淋巴细胞水平每增加 1%,实现应答的几率就增加 2%。肿瘤浸润淋巴细胞水平与 PD-L1 表达呈正相关,并且(与乳酸脱氢酶一起)是应答的独立预测因子。

那替尼在早期 HER2 阳性乳腺癌中的应用

根据 III 期 ExteNET 试验的 5 年随访结果,HER2 和表皮生长因子受体(EGFR)的双重抑制剂那替尼(Nerlynx)用于既往接受 1 年曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的辅助治疗显着改善了无侵袭性疾病生存。

Extenet 招募了 2,840 例早期 HER2 阳性乳腺癌患者,并随机分配接受曲妥珠单抗辅助治疗,随后接受 240 mg / d 口服那替尼或安慰剂 1 年。

那替尼组的 5 年无侵袭性疾病生存率为 90.2%,安慰剂组为 87.7%,表示显着降低了 37%(P = 0.008),支持那替尼。预先指定的亚组分析表明,激素受体阳性患者的益处更大,其中 94% 的患者同时接受内分泌治疗。

主要作者,Hospital Universitario Gregorio Marañon, Madrid 的 MD, PhD Miguel Martin说:“该分析提供了重要证据,证明那替尼可以为既往用曲妥珠单抗治疗过的 HER2 阳性可手术乳腺癌女性患者提供持续的临床益处”。

他说,腹泻是那替尼治疗停药的最常见原因,发生率约为 17%。

该分析提供了重要证据,证明那替尼可以为既往用曲妥珠单抗治疗过的 HER2 阳性可手术乳腺癌女性患者提供持续的临床益处。

— Miguel Martin, MD, PhD

Martin 博士指出,那替尼并非在该治疗中显示延长的无侵袭性疾病生存期的首个药物。APHINITY 试验表明,对曲妥珠单抗加用帕妥珠单抗(pertuzumab)可达到 94.1% 的 3 年无侵袭性疾病生存率,单用曲妥珠单抗则为 93.2%。

Martin 博士说:“在那替尼和帕妥珠单抗中,我们似乎有两种药物比单用曲妥珠单抗的效果好,但需要进一步的研究来确定哪些患者从这些治疗中获益最多。”

既往研究表明,接受曲妥珠单抗辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者有 24% 经历长期复发,表明需要更好的治疗。

ICON8 重申了卵巢癌的治疗标准

根据 III 期 ICON8 试验的结果,与 3 周一次的紫杉醇治疗相比,每周一次的紫杉醇剂量密集化疗是可耐受的,但未改善无进展生存期,当两种方案均联合卡铂用于上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌的一线治疗时。6 因此,在该治疗中,标准的 3 周一次紫杉醇治疗仍然是治疗标准。

作为上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌一线治疗的一部分的紫杉醇剂量密集化疗不能作为上皮性卵巢癌患者的标准治疗选择。

— Andrew R. Clamp, PhD

“作为上皮性卵巢癌/输卵管癌/原发性腹膜癌一线治疗的一部分的紫杉醇剂量密集化疗不能作为上皮性卵巢癌患者的标准治疗选择”,克里斯蒂 NHS 信托基金会和英国曼彻斯特大学的首席研究者 Andrew R. Clamp 博士说。

有趣的是,ICON8 结果与日本卵巢癌患者的 JGOG 3016 研究结果不同,后者表明与标准的 3 周一次治疗相比,剂量密集的每周一次紫杉醇治疗使无进展生存期延长 11 个月。

Clamp 博士说:“因此,继续提供每周一次的剂量密集紫杉醇作为日本妇女的治疗选择仍然合适。”

“铂/紫杉醇 3 周一次给药 6-8 周期已成为卵巢癌化疗的基石。根据临床前和临床证据(包括 JGOG3016 试验),有强有力的理由来评估每周一次的剂量密集紫杉醇治疗”,他说。

ICON8 随机化了 1566 例患者,主要为欧洲 IC-IV 期疾病患者,患者接受每 3 周一次卡铂/紫杉醇(卡铂 AUC 5/6,紫杉醇 175 mg / m2)给药 6 周期 vs 包括每周一次剂量密集紫杉醇在内的两种不同给药方案 (第 2 组:卡铂 AUC 5/6,紫杉醇 80mg / m 2 每周一次;第 3 组:卡铂 AUC 2,紫杉醇 80mg / m 2 每周一次)。所有患者均接受初次手术或接受新辅助化疗,计划推迟手术。两种每周一次的给药方案均未观察到无进展生存期获益。

标准给药的中位无进展生存期为 17.9 个月 vs 第 2 组和第 3 组分别为 20.6 和 21.1 个月(第 2 组 vs 第 1 组的风险比 = 0.92 [P = 0.45]和第 3 组 vs 第 1 组为 0.94 [P = 0.56])。

每周一次给药组的 3-4 级毒性的发生率略高于标准化疗组,主要原因是简单的血液毒性。

HER2

了解更多:Her2阳性乳腺癌
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