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由BRCA基因驱动的乳腺癌迎来新药物靶点

编辑赵/2019-01-26/ 分类:最新/阅读:
通常BRCA1和BRCA2是关键的肿瘤抑制基因——携带其中一种基因突变的女性患乳腺癌的风险高达80%,患卵巢癌的风险高达50%。最近,被称为Parp抑制剂的癌症药物被批准用于治疗BRCA驱动的转移性乳腺癌或复发性卵巢癌患者,但许多患者的癌症对这些药物产生了耐药性。 ...

通常BRCA1和BRCA2是关键的肿瘤抑制基因——携带其中一种基因突变的女性患乳腺癌的风险高达80%,患卵巢癌的风险高达50%。最近,被称为Parp抑制剂的癌症药物被批准用于治疗BRCA驱动的转移性乳腺癌或复发性卵巢癌患者,但许多患者的癌症对这些药物产生了耐药性。迫切需要治疗BRCA驱动的癌症的新药物靶点。布里格姆妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)的研究人员进行了一项研究,系统性地识别出BRCA2癌细胞比健康细胞更依赖的新的基因靶点,并在实验室对这些靶点进行了测试。这种“合成致病性”为药物开发指明了潜在的途径。

“多年来,我一直在研究DNA损伤反应,并一直在开发寻找癌细胞弱点的工具,”通讯作者斯蒂芬·埃利奇(Stephen Elledge)博士说。尽管Parp抑制剂很重要,但许多人对它们产生了耐药性。我们认为我们可以找到其他途径,在不伤害正常细胞的情况下有效杀死癌细胞。

为了寻找新的目标,主要作者Kristen Mengwasser,一位医学博士。哈佛医学院的一名学生,Elledge和他的同事们,使用CRISPR和"短发夹RNA"(shRNA,short hairpin RNA)测试了380个基因,这些基因在DNA损伤反应中扮演着已知或怀疑的角色。研究小组在一对结肠癌细胞系(一个带有BRCA2突变,另一个没有)和一对卵巢癌细胞系中进行了测试。这些筛选和后续实验帮助研究人员锁定了两个最有希望的目标:APEX2和FEN1。这两种基因之前都没有被报道为brca驱动的癌症的潜在靶点。PD-1

研究小组最有力的发现是FEN1皮瓣。当工作正常时,这种酶在DNA修复过程中起着几个重要的作用,包括在DNA复制过程中去除“皮瓣”(单链DNA的悬垂)。正常细胞可以在没有BRCA2的情况下存活,但在BRCA2的两个副本都受损的癌细胞中,失去FEN1会导致细胞死亡。研究小组在APEX2上也发现了类似的结果,APEX2编码一种参与另一种重要DNA修复途径的酶。研究小组在实验室中测试了一种现有的FEN1抑制剂对细胞的作用,发现它能优先杀死带有BRCA突变的癌细胞。

埃利奇说:“看看针对这些基因的药物能否补充Parp抑制剂,并解决耐药性问题,这将是一件有趣的事情。”“这项工作是一个很好的例子,说明了基于遗传学和基础生物学的研究如何能够产生相当深远的治疗意义。”

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了解更多:Her2阳性乳腺癌
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