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靶向乳腺癌中的雄激素受体

编辑方/2018-01-11/ 分类:最新/阅读:
雄激素受体拮抗剂和调节剂正在进行试验,单独和各种可用药物和新疗法的组合正在产生令人鼓舞的早期结果。 ...

其中一个最活跃的乳腺癌研究领域涉及雄激素受体的目标。雄激素受体拮抗剂和调节剂正在进行试验,单独和各种可用药物和新疗法的组合正在产生令人鼓舞的早期结果。

在2017年迈阿密乳腺癌会议上,加利福尼亚大学旧金山海伦迪勒家庭综合癌症中心医学博士Hope S. Rugo医学教授和乳腺肿瘤临床试验教育主任介绍了这种有前途的治疗方法,为一些疾病亚型。1

大多数激素受体阳性肿瘤表达雄激素受体,中等数量的HER2阳性肿瘤和近三分之一的三阴性乳腺癌。雄激素受体表达似乎与早期疾病的较好结果相关。

对于靶向雄激素受体的兴趣开始于鉴定在几种三阴性乳腺癌的亚型中,一个具有雄激素受体的高表达,鲁米那(luminal)基因表达模式和增加的激素信号传导。这种管腔雄激素受体亚型与化疗反应差有关。

“选择性雄激素拮抗剂[如比卡鲁胺和恩扎鲁胺(Xtandi)]的发展与这些发现相平行,并激发了对靶向治疗雄激素受体阳性三阴性疾病的兴趣,”Rugo博士评论说。

三阴性乳腺癌

II期 TBCRC011试验包括雌激素受体阴性,孕激素受体阴性和雄激素受体阳性(免疫组织化学> 10%)的患者,以前有任何治疗方案。2筛选,51(12%)的424名患者中是雄激素受体阳性。最终研究人群包括26名患者。

比卡鲁胺(150mg / d)治疗导致临床获益率为19%。在病情稳定的7例中,5例持续了6个月以上。周期数从2到84.中位无进展生存期为12周。

HER2

令人吃惊的是,有些患者反应了很长时间,事实上,有些是在雄激素受体靶向治疗多年。

- 希望S. Rugo,MD“令人吃惊的是,有些患者反应了很长时间,事实上,一些人多年来一直在接受雄激素受体靶向治疗,“Rugo博士透露。这个试验激发了对这种方法的兴趣,并确定了最有可能经历这种结果的那些患者。有趣的是,虽然研究者推测这些将是鲁米那雄激素受体亚型,但只有一个鲁米那雄激素受体患者达到稳定的疾病。“所以这不只是鲁米那的雄激素受体。这更复杂。这导致未来的工作,“她补充说。

在一项II期临床试验中,118名雄激素受体阳性晚期三阴性乳腺癌患者接受恩佐鲁胺(160 mg / d)治疗,治疗效果良好。通过优化两种抗体的不同测定,本研究中55%的肿瘤测试雄激素受体阳性。3雄激素受体阳性是任何表达(> 0%)通过免疫组织化学,和该定义应用于意向治疗人群(N = 118)。另一方面,可评估的人群包括雄激素受体≥10%的亚型(n = 75)和至少一次基线后肿瘤评估。

在意向治疗人群中,临床获益率在16周(主要终点)为25%,在24周时为20%。在可评估人群中,临床获益率分别为35%和29%。意向治疗组的中位无进展生存期为12.6周,可评估的亚组为14.7周。

研究人员应用雄激素驱动的基因组签名(PREDICT雄激素受体,现称为Dx),将患者分为Dx阳性或Dx阴性,发现生物标志物阳性患者的无进展生存期加倍。在仅有一种先前治疗的患者亚组中,Dx阳性患者的中位无进展生存期为9.3个月,而生物标志物阴性患者的中位无进展生存期为2.0个月。生物标志物阳性组的总生存率也增加了一倍。

Rugo博士评论说:“在这个人群中,他们的数据非常可观,只有化疗作为他们的治疗选择。

抗雌激素受体阳性疾病

Rugo博士说:“基于新的雄激素靶向药物,其具有较少的男性化作用以及更强的特异性抑制雄激素或受体的产生,所以也有兴趣治疗难治性雌激素受体阳性疾病。

Abiraterone(Zytiga)醋酸酯(一种CYP17A1酶在类固醇生成途径上游的抑制剂)在293名转移性雌激素受体阳性疾病患者的三阶段II期试验中进行了测试,其中77%是雄激素受体阳性。4名患者随机接受阿比特龙加泼尼松,阿比特龙加泼尼松和依西美坦,或单独依西美坦。无进展生存期没有差异。缺乏活性可能是由于这种药物是一种雄激素受体抑制剂,而不是雄激素受体拮抗剂,“这可能是必要的,”Rugo博士建议。

在三阴性患者(38%雄激素受体表达≥10%)的小型研究中也研究醋酸阿比特龙,在24周时产生24%的20%临床获益率。5中位无进展生存期小于3个月,“但提示有活动”,她补充说。

临床试验的焦点

Rugo博士指出:“未来的方向在靶向雄激素受体方面很有意思。她列举了许多正在招募或正在进行的临床试验来评估雄激素受体阳性患者中的各种药物。相关研究也正在检测雄激素受体生物标志物和雄激素受体 - 突变分析,以破译哪些患者可能受益最多。(ClinicalTrials.gov标识符号在括号内。)

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